Genetische tests en de toekomst van de behandeling van prostaatkanker

Vijf nieuwe levensverlengende behandelingen - Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo en Jevtana - zijn in de afgelopen vijf jaar beschikbaar gekomen voor de behandeling van prostaatkanker. Gelukkig blijven de oude standby-behandelingen zoals bestraling, Lupron en Taxotere ook effectief. Over het algemeen verloopt prostaatkanker vrij langzaam, waardoor de mortaliteit zeer lang kan worden uitgesteld.

Kay Chernush / Getty Images

Ondanks al deze hoopvolle aspecten bezwijken jaarlijks 28.000 mannen aan prostaatkanker. In de meeste gevallen treedt sterfte op omdat de kanker uiteindelijk resistent wordt tegen alle hierboven genoemde standaardbehandelingen. Als dit gebeurt, is de volgende logische stap om off-label behandelingen te overwegen, zoals medicijnen die door de FDA zijn goedgekeurd voor andere soorten kanker, bijvoorbeeld nierkanker of longkanker. Het probleem is om de beste keuze te maken uit zo veel opties.

Off-label agenten: het verhaal van een patiënt

De zoektocht naar een effectieve off-label agent kan een grote uitbetaling opleveren als je geluk hebt. Vanuit het perspectief van de FDA kan een goedgekeurd medicijn worden gebruikt voor niet-goedgekeurd gebruik wanneer een zorgverlener vindt dat het medisch gepast is voor zijn patiënt, of het nu is omdat er geen goedgekeurd medicijn is om de gegeven aandoening te behandelen of omdat een patiënt alle goedgekeurde medicijnen heeft geprobeerd. behandelingen zonder resultaat te zien.

Laat me Bills verhaal vertellen. Hij werd eind 2010 voor het eerst gediagnosticeerd met een PSA van 4,2 en een Gleason-score van 3 + 4 en werd behandeld met een operatie om de prostaat te verwijderen. Het eerste teken van verdere problemen was dat zijn pathologieverslag kanker buiten de rand van de prostaat vertoonde. Zijn Gleason-score werd ook opgewaardeerd naar 4 + 5 = 9, en zijn PSA daalde nooit tot nul nadat de prostaat was verwijderd.

Bill onderging straling gericht op het gebied van het lichaam waar de prostaat zich bevond, maar de PSA bleef slechts korte tijd laag. Hij startte toen Lupron, maar zijn tumor werd binnen een jaar resistent. Gedurende de volgende drie jaar werd hij behandeld met de bovengenoemde geneesmiddelen, Provenge, Zytiga, Xtandi en Taxotere. Later dat jaar verspreidde zijn kanker zich uitgebreid door zijn beenmerg. De behandeling met Xofigo werd gestart. Helaas ontwikkelde Bill progressief beenmergfalen, een veel voorkomende ontwikkeling bij mannen met ongecontroleerde prostaatkanker. Zijn productie van rode bloedcellen was zo aangetast dat hij alleen in leven kon worden gehouden met maandelijkse bloedtransfusies. Toen de Xofigo werd stopgezet, was de PSA gestegen tot meer dan 120. Bill's kans om nog zes maanden te leven was minder dan een op de 10.

Bill begon met een off-label medicijn genaamd Mekinist. Mekinist is een pil die door de FDA is goedgekeurd voor gemetastaseerd melanoom. Aangezien gebruik voor prostaatkanker (off-label gebruik) niet door de verzekering wordt gedekt, kocht Bill de pil zelf voor $ 10.000 per maand. Zijn investering heeft echter zijn vruchten afgeworpen. Vier jaar na zijn diagnose daalde de PSA van Bille tot 18,96, begon zijn beenmerg weer te functioneren en had hij geen verdere bloedtransfusies meer nodig.

Bills gezondheid verbeterde zo veel dat hij fulltime terugkeerde naar zijn baan en de komende twee jaar zelfs regelmatig met zijn gezin naar Europa en verschillende plaatsen in de VS reisde. De Mekinist werd goed verdragen zonder noemenswaardige bijwerkingen. Helaas werd zijn prostaatkanker uiteindelijk resistent tegen Mekinist en begon de kanker te verergeren. Onze verdere intensieve pogingen om een ​​andere niet-goedgekeurde magische kogel te vinden, waren niet succesvol en hij bezweek aan de ziekte, zes jaar nadat hij werd gediagnosticeerd.

Bill's Mekinist was een ongelooflijk gelukkige keuze. Nadat hij zo'n geweldige kankerrespons had getoond, kon hij zelfs zijn verzekeringsmaatschappij overtuigen om de kosten te dekken. Het bereiken van een remissie van kanker in zo'n laat stadium van de ziekte is echt opmerkelijk, een bewijs van de baanbrekende producten die in de farmaceutische industrie worden ontwikkeld. Gezien het feit dat er veel nieuwe agenten worden ontwikkeld, wordt de kans op herhaling van geluk, zoals het geval van Bill, groter.

Genetisch testen: een middel voor slimme selectie

Het probleem is nu dat er zo veel nieuwe middelen worden goedgekeurd voor alle verschillende soorten kanker. Hoe weet u welke agent u moet kiezen? Mekinist is geprobeerd bij andere patiënten met prostaatkanker zonder het voordeel te zien dat Bill had. Dit is niet verwonderlijk, aangezien prostaatkanker geen enkele ziekte is. We hebben lange tijd een grote variatie waargenomen in de manier waarop patiënten op verschillende middelen reageren. Er is echter nog een ander gebied van snelle technologische vooruitgang dat ons kan helpen bij het sorteren van patiënten voor specifieke therapieën. De komst van genetisch testen van tumorcellen kan eindelijk een einde maken aan het tijdperk van het willekeurig uitkiezen van behandelingen.

Het idee is om een ​​behandeling te selecteren door het genetische profiel van de kankercellen te identificeren door middel van gensequentiebepaling. Ongecontroleerde celgroei, 'kanker', is het gevolg van zich misdragende genen. Specifieke gemuteerde genen die gerelateerd zijn aan cellulaire groei kunnen vast komen te zitten in de "aan" -positie. Deze mutaties kunnen worden geïdentificeerd door gensequentiebepaling. Er zijn meer dan 50 genen geïdentificeerd die slecht functioneren bij prostaatkanker. Genetische analyse van tumorweefsel laat zien dat in de gemiddelde kankercel ongeveer vier genen gemuteerd blijken te zijn. Het aantal gedetecteerde slechte genen kan echter variëren van slechts één tot meer dan 10.

Hoe opwindend de belofte van dit soort "slimme" selectie ook klinkt, er zijn nog een aantal uitdagingen die overwonnen moeten worden. Met gensequencing kunnen defecte genen consequent met naam worden geïdentificeerd, maar niet altijd de feitelijke functie van het gen. Als we de functie wel kennen, hebben we vaak geen specifiek medicijn om het probleem dat het gen veroorzaakt, tegen te gaan. Zelfs als er een actief medicijn bestaat om een ​​specifiek defect gen bij een ander type kanker te behandelen, is er geen garantie dat de toediening ervan ook effectief zal zijn bij prostaatkanker.

Mekinist wordt bijvoorbeeld verondersteld effectief te zijn bij het remmen van een pad dat MAPK wordt genoemd. Er zijn verschillende genen op de MAPK-route die gewoonlijk worden geremd door Mekinist, zoals MEK 1. Een van de MAPK-pathway-genen die in sommige gevallen van prostaatkanker wordt ontregeld, is een gen genaamdGNAS​Tot nu toe hebben we echter geen gegevens die aantonen dat Mekinist effectief zal zijn voor patiënten met prostaatkankerGNAS.

Methoden voor genetische tests

Onze ervaring met biopsie om tumorcellen uit het bot te verkrijgen voor genetisch onderzoek bij prostaatkankerpatiënten is slechts succesvol gebleken bij ongeveer de helft van de patiënten bij wie we hebben geprobeerd een biopsie uit te voeren. Tot voor kort was botbiopsie de enige manier om toegang te krijgen tot het genetisch materiaal in tumorcellen. Botbiopsie is echter omslachtig en ongemakkelijk en vereist een naald met een grote boring. Gelukkig blijft de technologie in een steeds sneller tempo vooruitgaan. De nieuwste doorbraak is de ontdekking dat tumor-DNA dat door afstervende kankercellen in het bloed vrijkomt, kan worden opgespoord en getest met een bloedtest.

Het testen van bloed-DNA is veel gemakkelijker dan het doen van een botbiopsie. Naast de gemaksfactor is DNA in het bloed een composiet van DNA dat vrijkomt uit alle tumoren door het hele lichaam. Het genetische materiaal dat is afgeleid van een biopsie van een enkele tumor, zal vaak niet het hele verhaal vertellen, omdat kanker zo genetisch onstabiel is dat verschillende kankersites van dezelfde patiënt genetisch verschillend kunnen zijn.

Bloedonderzoek voor tumor-DNA is nu in de handel verkrijgbaar. Er zijn momenteel verschillende bedrijven die de test uitvoeren, waaronder Guardant Health en Foundation Medicine. De Guardant360-test test specifiek op 70 van de meest voorkomende mutaties bij kanker. Er zijn onderzoeken gedaan om te testen of de abnormale genen die in het bloed worden gedetecteerd, overeenkomen met de abnormale genen die zijn gedetecteerd door een traditionele tumorbiopsie bij dezelfde patiënt. De bloedtest blijkt buitengewoon goed te presteren.

Nadat een abnormaal gen is gedetecteerd

Laten we dus terugkeren naar ons hoofdthema: het gebruik van genetisch afgeleide informatie om afwijkende kankerbehandelingen te selecteren bij mannen met prostaatkanker die hun door de FDA goedgekeurde behandelingsopties hebben uitgeput. Wanneer een abnormaal gen wordt gedetecteerd, zijn er in principe vier mogelijke uitkomsten:

1. Er is geen bekende therapie geassocieerd met dit specifieke abnormale kankergen.
2. Er is een door de FDA goedgekeurde behandeling voor prostaatkanker beschikbaar voor dit specifieke gen
3. Er is een door de FDA goedgekeurde behandeling beschikbaar die werkt voor een ander type kanker (long-, nier-, melanoom, enz.) Dat antikankeractiviteit kan hebben bij prostaatkanker met deze specifieke genafwijking.
4. Er zijn nieuwe middelen die worden geëvalueerd op deze specifieke genetische afwijking in klinische onderzoeken, hetzij bij prostaatkanker, hetzij bij een ander type kanker. Bij patiënten met dit type mutatie is de kans groter dat ze reageren op dit specifieke agens, gezien het bekende werkingsmechanisme van het agens.

Als we in de praktijk naar het bovenstaande verwijzen, zullen de eerste twee uitkomsten de patiënten niet veel helpen. Specifiek, met betrekking tot de tweede uitkomst, hebben de meeste patiënten die genetische tests voor prostaatkanker ondergaan, de prostaatkanker-gerelateerde door de FDA goedgekeurde behandelingsopties toch al uitgeput. De derde en vierde uitkomsten zijn degene die kunnen wijzen op een type therapie dat anders verloren zou gaan op de achtergrond van de veelheid aan off-label opties die overwogen moeten worden.

De impact van Mekinist op Bill's levensduur en kwaliteit van leven was werkelijk verbazingwekkend. Op dit moment weten we niet of zijn uitstekende reactie optrad omdat hij een storing had in GNAS, een ander gen of een specifieke combinatie van genen. Nu we echter via bloedonderzoek gemakkelijk toegang hebben tot genetische informatie, kunnen we op basis van het specifieke genetische profiel van elke patiënt leren welke behandelingen waarschijnlijk een kankerreactie zullen veroorzaken.