Fenfluramine voor de behandeling van epilepsie

Fenfluramine wordt momenteel onderzocht voor het beheersen van aanvallen bij bepaalde soorten epilepsie. Op dit moment heeft het farmaceutische bedrijf Zogenix toestemming gekregen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) om fenfluramine te bestuderen voor gebruik als epilepsiebehandeling. Klinische proeven zijn aan de gang, en enkele vroege fase-resultaten zijn al beschikbaar. Dit medicijn is momenteel echter niet door de FDA goedgekeurd voor enig gebruik.

Fenfluramine werd al op beperkte basis gebruikt voor de behandeling van epilepsie in België en de resultaten werden nauwlettend gevolgd.

Mayte Torres / Getty Images

Een onrustige geschiedenis

Hoewel fenfluramine nooit is goedgekeurd voor de behandeling van epilepsie, is het geen nieuw medicijn. Het werd jarenlang als een zeer effectieve eetlustremmer beschouwd en in het verleden werd het door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van obesitas.

Fenfluramine was een ingrediënt in het populaire product Fen-Phen en werd ook op de markt gebracht onder de naam Pondimin. Fenfluramine bleek ernstige bijwerkingen te veroorzaken, waaronder verdikking van de hartklep en pulmonale hypertensie. Vanwege deze veiligheidsproblemen werd het eind jaren negentig wereldwijd van de markt gehaald.

Vanwege de mogelijk fatale bijwerkingen wordt er naarmate het onderzoek vordert speciale aandacht besteed aan de gezondheid van hart en longen.

Indicaties

Er zijn veel soorten epilepsie en op dit moment zijn er meer dan 20 verschillende medicijnen door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van de aandoening. Deze medicijnen werken niet allemaal voor elk type epilepsie, en als u epileptische aanvallen heeft, zal uw arts een middel tegen epilepsie voorschrijven dat effectief is bij het beheersen van uw type aanval in het bijzonder.

Volgens Zogenix wordt fenfluramine specifiek bestudeerd voor de behandeling van het Dravet-syndroom en het Lennox-Gastaut-syndroom (LGS).

Dravet-syndroom

Kinderen en volwassenen met het syndroom van Dravet ervaren gewoonlijk verschillende soorten refractaire aanvallen (d.w.z. die welke niet onder controle kunnen worden gehouden met standaard medische behandeling), waaronder tonisch-clonische aanvallen en myoclonische aanvallen. Deze komen vaak voor, zelfs meerdere keren per dag.

Een Europese studie uit 2017 omvatte negen patiënten in de leeftijd van 1 tot 29 jaar die het syndroom van Dravet hadden. Gemiddeld ervoeren de deelnemers aan de studie ongeveer 15 grote motorische aanvallen per maand voordat de studie begon.

Ze kregen elk een behandeling die varieerde van 0,25 milligram (mg) / kilogram (kg) per dag tot 1,0 mg / kg per dag, met een maximale dosis van 20 mg per dag.

Volgens de convulsiedagboeken die door de deelnemers of hun ouders werden bijgehouden, ervoeren alle deelnemers een lagere convulsiefrequentie met fenfluramine. Het gemiddelde verbeteringspercentage was 75 procent.

In een uitgebreide vervolgstudie onder 10 mensen met het syndroom van Dravet die langdurig een lage dosis flenfluramine hadden ingenomen, werd gekeken naar de hartstatus. Onderzoekers zeiden:

• Twee mensen hadden een klinisch onbeduidende en stabiele klepverdikking.
• Geen van de 10 vertoonde tekenen van pulmonale hypertensie of hartklepaandoening.

Lennox-Gastaut-syndroom (LGS)

LGS is een epilepsiesyndroom dat wordt gekenmerkt door meerdere soorten aanvallen. Net als bij het syndroom van Dravet zijn de aanvallen frequent en moeilijk onder controle te krijgen met de standaard medische behandeling (refractair).

Een in 2018 gepubliceerde Europese studie van 13 personen onderzocht de effecten van add-on fenfluramine op aanvallen die verband houden met LGS. De deelnemers kregen een orale fenfluraminehydrochloride-oplossing, beginnend met een dosis van 0,2 mg / kg per dag (verdeeld over twee afzonderlijke doses), met geleidelijke verhogingen en een maximum van 0,8 mg / kg of 30 mg per dag.

Gemiddeld ervoeren de vrijwilligers van de studie een vermindering van 53 procent in hun convulsieve aanvallen bij gebruik van fenfluramine.

Hoe het werkt

Fenfluramine is een amfetaminederivaat, wat betekent dat het nauw verwant is aan de adrenaline en noradrenaline die uw lichaam van nature aanmaakt. Deze stimulerende middelen versnellen de hartslag, verhogen de bloeddruk, verminderen de eetlust en vertragen de spijsvertering. De chemische gelijkenis met amfetamine is hoogstwaarschijnlijk de reden dat fenfluramine de eetlust onderdrukt, en het zou ook enkele van de bijwerkingen kunnen verklaren.

Fenfluramine verhoogt ook serotonine (5 HT), een neurotransmitter die voornamelijk in de hersenen, darmen en bloedplaatjes werkt.

Medicijnen die interageren met 5 HT worden meestal gebruikt om depressie en angst te behandelen, niet om epilepsie te behandelen. Opkomend bewijs suggereert echter dat 5-HT de zenuwactiviteit in de hersenen kan stabiliseren, en dit wordt gesuggereerd als een mogelijk mechanisme waarmee het aanvallen vermindert.

Dosering

Sommige anticonvulsiva kunnen worden gemeten met bloedspiegels en de dosis kan worden gecontroleerd op basis van doelrichtlijnen. Op dit moment is er geen standaard streefplasmaconcentratie van fenfluramine, dus de dosis wordt momenteel beheerd op basis van de aanbevolen dosis per gewicht, de klinische reactie op aanvallen en waargenomen bijwerkingen.

In experimentele studies werd fenfluramine gebruikt in een dosis van 20 tot 60 mg per dag. Het is ook gebruikt in een dosis van 0,2 tot 3 mg / kg per dag. Indien ooit vastgesteld, kan de aanbevolen dosis worden gebaseerd op doses die in deze onderzoeken zijn gebruikt.

In het algemeen wordt voor de behandeling van refractaire epilepsie een anticonvulsieve dosis geleidelijk verhoogd totdat de aanvallen goed onder controle zijn, terwijl tegelijkertijd de bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd. Medicatie moet mogelijk worden stopgezet als de bijwerkingen ondraaglijk zijn.

Bijwerkingen

Tot dusverre waren de onderzoeken naar fenfluramine als een behandeling voor epilepsie klein, meestal met minder dan 100 deelnemers elk. Er is echter een aantal onderzoeken geweest en in totaal hebben in totaal enkele duizenden deelnemers de afgelopen jaren deelgenomen aan fenfluramine-epilepsieonderzoek.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn:

• Gewichtsverlies
• Slaperigheid
• Diarree
• Constipatie
• Droge mond
• Slapeloosheid
• Vals gevoel van welzijn
• Hoge hartslag
• Misselijkheid
• Nervositeit / angst

Soms werden de bijwerkingen verminderd wanneer de medicatiedosis werd verlaagd. Het gewichtsverlies komt overeen met de geschiedenis van fenfluramine als een behandeling voor obesitas en is waarschijnlijk te wijten aan onderdrukking van de eetlust.

Het verlies van eetlust zelf kan een probleem vormen voor kinderen met LGS en het Dravet-syndroom, vooral voor degenen met ernstige cognitieve gebreken. Tot dusverre hebben de deelnemers aan de studie echter geen overmatig gewichtsverlies of ondervoeding ervaren.

De kans op pulmonale (long) of cardiale (hart) bijwerkingen is een punt van zorg, gezien het veiligheidsprofiel van fenfluramine wanneer het werd gebruikt als eetlustremmer. Deelnemers aan de onderzoeksstudie werden meestal gevolgd met een echocardiogram, een test die de bewegingen van het hart visualiseert en de hartkleppen beoordeelt.

De observaties van het epilepsiestudie suggereren dat pulmonale en cardiale effecten mogelijk niet zo ernstig of zo frequent zijn als de effecten die werden waargenomen bij gebruik voor de behandeling van obesitas. Dit kan zijn omdat de dosis fenfluramine bij de behandeling van epilepsie als relatief laag wordt beschouwd in vergelijking met de dosis die wordt gebruikt voor de behandeling van obesitas.

Als u of uw kind op een bepaald moment in de toekomst fenfluramine krijgt voorgeschreven, is het belangrijk dat u regelmatig naar uw arts gaat, zodat u nauwkeurig gecontroleerd kunt worden. Dit kan helpen bij het vroegtijdig opsporen van ernstige bijwerkingen, wat een kans biedt op een effectieve behandeling.

Interacties

Dit medicijn mag niet worden ingenomen binnen 14 dagen na inname van geneesmiddelen in de klasse van monoamineoxidaseremmers (MAOI), omdat dit tot een gevaarlijke interactie kan leiden.

De combinatie van fenfluramine met algemene anesthesie kan de cardiale risico's verhogen, waardoor extra monitoring tijdens de operatie nodig kan zijn.

Fenfluramine kan een negatieve invloed hebben op bepaalde geneesmiddelen, waaronder:

• Bloeddrukmedicijnen, zoals guanethidine, methyldopa en reserpine
• Geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken

Contra-indicaties

Fenfluramine is niet veilig voor meerdere groepen mensen. Het moet met extra voorzichtigheid worden voorgeschreven aan mensen met:

• Alcoholisme
• Glaucoom
• Hypertensie (hoge bloeddruk)
• Type 1 diabetes
• Type 2 diabetes
• Psychotische ziekte, zoals schizofrenie
• Geschiedenis van drugsmisbruik

Dit medicijn is gelabeld als zwangerschapscategorie C, wat betekent dat er een gebrek aan informatie is over geboorteafwijkingen en zwangerschapsgerelateerde complicaties. Fenfluramine is niet onderzocht tijdens het geven van borstvoeding.

De toekomst van Fenfluramine

Momenteel bezit Zogenix International de exclusieve licentie voor het gebruik van laaggedoseerde fenfluramine voor de behandeling van het syndroom van Dravet. De FDA heeft de Zoginex Breakthrough Therapy-aanduiding verleend voor ZX008, de lage dosis fenfluramine die wordt onderzocht als een onderzoeksproduct.

Het lopende proces omvat gecontroleerde onderzoeksstudies, die formele goedkeuring vereisen. De resultaten met betrekking tot effectiviteit, nadelige resultaten en bijwerkingen worden verzameld en gepresenteerd aan de FDA, die de risico's en voordelen in overweging neemt bij het beoordelen van een nieuw medicijn voor mogelijke goedkeuring. In februari 2019 weigerde de FDA de aanvraag voor ZX008 voor het syndroom van Dravet.

Of het medicijn uiteindelijk zal worden goedgekeurd voor de behandeling van refractaire epilepsie bij het syndroom van Dravet of LGS, hangt af van de uitkomst van het verdere bewijs, dat moeilijk te voorspellen is.

Soms kiezen mensen met refractaire medische aandoeningen zoals het Dravet-syndroom en LGS ervoor om deel te nemen aan onderzoeksstudies. Hier kleven verschillende voor- en nadelen aan. Voordelen zijn onder meer toegang tot nieuwere medicijnen die nog niet zijn goedgekeurd, evenals nauwe medische follow-up en diagnostische tests, vaak tegen lage kosten of gratis.

Nadelen zijn onder meer blootstelling aan medicijnen die mogelijk onbekende risico's en twijfelachtige effectiviteit met zich meebrengen, evenals de mogelijkheid om in een groep vrijwilligers te worden geplaatst die mogelijk geen behandeling krijgen.

Een woord van Verywell

Als u een medische aandoening heeft waarvoor geen effectieve behandeling bestaat, zoals refractaire epilepsie, kan deze soms overweldigend en hopeloos aanvoelen. Als u of uw geliefde besluit om nieuwe medicijnen of nieuwe procedures te proberen of mee te doen aan experimenteel onderzoek, bespreek deze optie dan met uw arts en overweeg zorgvuldig alle beschikbare informatie. Gebruik onze Doctor Discussion Guide hieronder om dat gesprek op gang te brengen.

Epilepsie Arts Discussiegids

Download onze afdrukbare gids voor uw volgende doktersafspraak om u te helpen de juiste vragen te stellen.

Stuur naar uzelf of een geliefde.

Deze Doctor Discussion Guide is verzonden naar {{form.email}}.

Er is een fout opgetreden. Probeer het alstublieft opnieuw.