Ons immuunsysteem is een waar wonder - ze houden onze krioelende darmbacteriën onder controle; ze bestrijden een spervuur van binnenvallende virussen en ze roeien met succes de meeste kankers uit bij de aanvang, lang voordat ze ooit een probleem worden. Belangrijke ontdekkingen op het gebied van immunotherapie in de afgelopen 20 jaar hebben geleid tot belangrijke nieuwe ontwikkelingen in therapieën die de werking van het immuunsysteem verder versterken.
Heldenafbeeldingen / Getty-afbeeldingenEvolutie van immunotherapie
Voordat u de immunotherapie-opties voor prostaatkanker bekijkt, moet u er rekening mee houden dat er veel valse starts en voortijdige verklaringen van overwinning zijn geweest op weg naar effectieve immunotherapie. De FDA keurde bijvoorbeeld 20 jaar geleden interleukine 2 voor melanoom goed. Ondanks een responspercentage van slechts 10% en ernstig toxische effecten, gaf interleukine 2 een sprankje hoop in een tijd waarin gemetastaseerd melanoom totaal hopeloos en onbehandelbaar was. Het medicijn was een kleine maar hoopvolle aanmoediging van toekomstige, effectievere therapie.
Nu horen we van dramatische omslagen op het gebied van melanoombehandeling. Onlangs vertelden de media ons bijvoorbeeld dat we ons moesten voorbereiden op het einde van president Jimmy Carter - zijn melanoom was uitgezaaid naar de hersenen. Toen had een schijnbaar wonder - een nieuw immunotherapie-medicijn - hem kankervrij gemaakt. Moderne immunotherapie kan hopeloze gevallen in remissies veranderen.
Hoe is de radicale vooruitgang tot stand gekomen? Er is een enorme verdieping geweest in ons begrip van de innerlijke werking van het immuunsysteem. In eenvoudige bewoordingen weten we nu dat het immuunsysteem uit drie hoofdcomponenten bestaat:
- Regulerende cellen, TRegs genaamd, zorgen ervoor dat overactiviteit van het immuunsysteem niet uit de hand loopt.
- Killer-T-cellen vallen de kankercellen aan en doden ze.
- Dendritische cellen werken als detectorcellen, zoeken kanker uit en lokaliseren deze en sturen vervolgens het immuunsysteem zodat het weet welke cellen het moet vernietigen. Dendritische cellen leiden, nadat ze kanker hebben ontdekt, de killercellen naar "huis in" en vallen kanker aan.
Provenge voor prostaatkanker
Prostaatkanker was een relatief vroege deelnemer aan de immuunpartij toen Provenge in 2010 werd goedgekeurd door de FDA. FDA-goedkeuring was gebaseerd op de resultaten van een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, klinische studie die aangaf dat er een relatief risico was vermindering van het overlijdensrisico van 22% bij patiënten die Provenge kregen, geassocieerd met een verbetering van 4 maanden in de mediane overleving vergeleken met de placebogroep.
Provenge werkt volgens een innovatieve methode die de dendritische celactiviteit verbetert. Zoals eerder opgemerkt, zijn de dendritische cellen de "bloedhonden" van het immuunsysteem, die kankercellen kunnen opsporen en lokaliseren. Het Provenge-proces is gebaseerd op bloedafname met leukaferese om de dendritische cellen te verwijderen. Deze cellen worden vervolgens in het laboratorium verwerkt, waardoor ze prostaatzuurfosfatase (PAP) kunnen herkennen - een algemeen moleculair kenmerk op het oppervlak van prostaatkankercellen. Eenmaal geactiveerd, worden de dendritische cellen weer in het bloed van de patiënt ingebracht, waar ze de dodelijke T-cellen stimuleren om de kankercellen beter te identificeren en aan te vallen, aangezien ze in staat zijn gesteld om het PAP-oppervlaktekenmerk te identificeren en als doelwit te gebruiken.
Provenge kan worden beschouwd als de ultieme gepersonaliseerde kankertherapie omdat dendritische cellen uit het bloed van elke patiënt worden gefilterd, in het laboratorium worden versterkt om prostaatkankercellen aan te vallen, en vervolgens opnieuw worden geïnfuseerd bij diezelfde patiënt. Hoe opwindend deze technologie ook klinkt, het is misschien verrassend om te horen dat artsen en patiënten maar langzaam zijn opgewarmd tot het idee om Provenge te gebruiken. Deze lethargische houding ten opzichte van het adopteren van Provenge was onverwacht toen Provenge voor het eerst op de markt kwam, gezien de populariteit van veel immuunversterkende alternatieve therapieën zoals Graviola, shiitake-paddenstoelen, pau de arco en Essiac-thee. Waarom zou er enige aarzeling zijn om een door de FDA goedgekeurd type immuuntherapie te gebruiken?
Kritiek
Critici wezen erop dat Provenge duur is en dat de gemiddelde ontvanger slechts drie of vier maanden langer leeft. In de echte wereld van kankertherapie (niet de wereld van klinische onderzoeken) is dit echter een onjuiste aanname. Mannen die deelnemen aan klinische onderzoeken zijn niet representatief voor typische prostaatkankerpatiënten die door de FDA goedgekeurde therapieën krijgen. Over het algemeen hebben mannen die klinische proeven ondergaan, een veel verder gevorderde ziekte. Dit komt doordat patiënten het invoeren van een klinische proef uitstellen totdat de standaardbehandelingen mislukken.
Daarom is de overleving van mannen in een klinische proef meestal relatief kort, ongeacht het type behandeling dat wordt toegediend. Niettemin moet elke medicatie waarvan is bewezen dat ze de overleving onder deze ongunstige omstandigheden verlengen, consequenties hebben. Dat is de reden waarom medicijnen die een overlevingsverlenging vertonen, FDA-goedkeuring krijgen. Het gaat erom dat de medicatie betere resultaten zal laten zien wanneer ze worden gebruikt om mannen in een eerder stadium te behandelen.
Behandeling in verschillende stadia
Het uitgangspunt dat Provenge een grotere impact heeft wanneer het wordt gebruikt om prostaatkanker in een eerder stadium te behandelen, werd onderzocht door middel van een heranalyse van de oorspronkelijke gegevens die leidde tot de eerste goedkeuring van Provenge door de FDA. Uit de heranalyse bleek dat mannen met de ziekte in een vroeg stadium inderdaad een veel grotere mate van verlenging van de overleving hadden. In feite werd de mate van overlevingsverlenging steeds groter toen Provenge eerder werd begonnen.
In deze heranalyse werden vier groepen mannen geëvalueerd, ingedeeld naar hun verschillende PSA-waarden aan het begin van de Provenge-behandeling: mannen met PSA-waarden onder 22, mannen met PSA tussen 22 en 50, mannen met PSA tussen 50 en 134, en mannen met PSA groter dan 134.
De onderstaande tabel geeft een overzicht van de overleving van mannen die met Provenge werden behandeld, vergeleken met de mannen die met placebo werden behandeld, onderverdeeld naar de PSA-spiegel bij aanvang van Provenge. Het netto overlevingsverschil (in maanden) tussen de Provenge en placebo wordt als laatste vermeld.
PSA-niveau
≤22
22–50
50–134
>134
Aantal patiënten
128
128
128
128
Provenge
41.3
27.1
20.4
18.4
Placebo
28.3
20.1
15.0
15.6
Overlevingsverschil
13.0
7.1
5.4
2.8
Zoals de tabel illustreert, bestond er een overlevingsvoordeel voor alle met Provenge behandelde groepen in vergelijking met de met placebo behandelde mannen. De mate van verbetering van de overleving was echter het grootst bij mannen die met Provenge begonnen toen de PSA het laagst was. Mannen die met Provenge begonnen toen hun PSA jonger was dan 22 jaar, leefden 13 maanden langer dan mannen in een vergelijkbaar stadium die met placebo werden behandeld. Mannen in zeer gevorderde stadia, met PSA-waarden van meer dan 134, leefden slechts een paar maanden langer dan de mannen die een placebo kregen.
Toepassing
Naysayers twijfelen om een andere reden aan de werkzaamheid van Provenge. De meeste soorten effectieve prostaattherapie, zoals hormoontherapie en chemotherapie, veroorzaken een afname van de PSA-spiegels. Maar bij Provenge is dit meestal niet het geval. Mensen vragen zich daarom af hoe Provenge de overleving kan verlengen?
Ze vergeten dat de effectiviteit van standaardtherapieën voor prostaatkanker, zoals chemotherapie en hormoonblokkade, alleen wordt gehandhaafd door continue toepassing. Zodra de behandeling is gestopt, houden de antikankereffecten op en hervat de groei van kanker.
Het immuunsysteem daarentegen heeft, eenmaal geactiveerd, een aanhoudend doorlopend effect. Daarom, zelfs als Provenge slechts een minimale vertraging van de ziekteprogressie veroorzaakt, aangezien het effect continu is, is er een cumulatief effect gedurende de rest van het leven van een patiënt. En hoe langer een man leeft, hoe groter de omvang van het voordeel.
Kankermetastasen volgen
Op basis van de gegevens die in de bovenstaande tabel worden weergegeven, concludeert men logischerwijs dat Provenge onmiddellijk moet worden gestart bij elke man bij wie de diagnose klinisch significante prostaatkanker is gesteld. Helaas vergoeden verzekeringsmaatschappijen alleen de behandeling met Provenge nadat mannen hormoonresistentie (Lupron) en uitzaaiingen van kanker hebben ontwikkeld. Aangezien in de meeste gevallen hormoonresistentie optreedt vóór metastasen, moeten mannen met recidiverende prostaatkanker die hun PSA onder controle krijgen met Lupron, uitkijken naar een eventuele stijging van de PSA. Hormoonresistentie wordt gedefinieerd als een stijging van de PSA tijdens behandeling met Lupron of een ander Lupron-achtig medicijn.
Bij de eerste indicatie dat PSA begint te stijgen, moeten mannen krachtig op zoek gaan naar uitzaaiingen. Momenteel zijn PET-scans de beste manier om metastasen te vinden terwijl de PSA zich nog in een relatief laag bereik bevindt, zeg onder twee. Er zijn verschillende soorten PET-scans die u kunt gebruiken: F18-botscans, Axumin, C11-acetaat, C11-choline of een Gallium68 PSMA. Als deze scans aanvankelijk geen gemetastaseerde ziekte detecteren, moeten ze ten minste om de zes maanden worden herhaald totdat de gemetastaseerde ziekte is gelokaliseerd, waarna Provenge onmiddellijk moet worden gestart.
Een ander type immunotherapie
In de afgelopen 30 jaar zijn veel pogingen om het immuunsysteem te versterken mislukt. We beginnen te ontdekken dat deze mislukkingen het gevolg zijn van overactiviteit van de regulerende component van het immuunsysteem. Telkens wanneer het lichaam een nieuwe immuunactiviteit genereert, stimuleert de activiteit zelf zelfregulatie om de ontluikende immuunrespons te onderdrukken. Dit is om de ontwikkeling van destructieve immuunziekten zoals lupus, reumatoïde artritis of multiple sclerose te voorkomen.
Nu hebben onderzoekers geleerd dat kankercellen deze regulerende component van het immuunsysteem exploiteren door immuunonderdrukkende hormonen te produceren. Deze hormonen wiegen het immuunsysteem in slaap, waardoor de kankercellen zich kunnen vermenigvuldigen door de dodelijke T-cellen op afstand te houden. De regulerende cellen, de Treg-cellen, worden in zekere zin 'ontvoerd' en gebruikt als een schild om de antikankeractiviteit van ons immuunsysteem te verminderen. Dit onvermogen van het immuunsysteem om kanker aan te vallen is niet te wijten aan een zwak immuunsysteem; het is eerder immuunonderdrukking door verhoogde regulerende activiteit die wordt geïnstigeerd door de kankercellen. Met dit nieuwe inzicht zijn er specifieke farmaceutische middelen ontworpen om dit probleem te compenseren.
Yervoy is zo'n medicijn, een medicijn dat door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van melanoom. Yervoy functioneert door CTLA-4, een regulerende "schakelaar" op het oppervlak van T-effector- en Treg-cellen, te blokkeren. Als deze schakelaar aan staat, wordt de regulerende activiteit verhoogd en wordt het immuunsysteem onderdrukt. Wanneer Yervoy CTLA-4 'uitschakelt', worden de T-effectorcellen actief, wordt de remmende werking van de Treg-cellen onderdrukt en is het netto-effect een versterkte activiteit van het immuunsysteem.
Het eerste onderzoek naar Yervoy bij mannen met prostaatkanker is veelbelovend, vooral in combinatie met bestraling (zie hieronder). Recentere onderzoeken suggereren echter dat een ander regulerend blokkerend medicijn, Keytruda genaamd, mogelijk beter werkt.
Keytruda blokkeert een andere regelgevende schakelaar genaamd PD-1. Voorlopige studies bij patiënten met prostaatkanker suggereren dat Keytruda een groter antikankereffect kan hebben dan Yervoy, en bovendien minder bijwerkingen kan veroorzaken. Als deze voorlopige bevindingen met Keytruda worden bevestigd, kan combinatietherapie met Keytruda plus Provenge een goede manier zijn om de antikankeractiviteit van het immuunsysteem verder te versterken.
Het abscopale effect
Straling, gericht op een uitgezaaide tumor die door een scan wordt gedetecteerd, is een andere mogelijke manier om het immuunsysteem te stimuleren via een proces dat het abscopale effect wordt genoemd. Wanneer een straal straling de tumorcellen beschadigt, benaderen de cellen van ons immuunsysteem de stervende tumor en verwijderen ze het overgebleven celresten. Het Abscopal-effect bestaat er daarom uit dat immuuncellen eerst tumorspecifieke moleculen identificeren op de afstervende tumorcellen en vervolgens kankercellen in andere delen van het lichaam opsporen met diezelfde tumorspecifieke moleculen als doelwitten.
Er zijn verschillende aantrekkelijke aspecten van door straling geïnduceerde immuuntherapie:
- Bij selectieve en vakkundige toediening zijn er in wezen geen bijwerkingen.
- De behandeling wordt vergoed door alle verzekeringen.
- De straling is meestal krachtig genoeg om de gerichte tumor te elimineren.
- Spotstraling is goed te combineren met Provenge, Keytruda of beide.
Een woord van Verywell
Ons begrip van immuuntherapie voor prostaatkanker vordert snel, maar staat nog in de kinderschoenen. Toch is het spannend om te beseffen dat we al over verschillende effectieve tools beschikken. De uitdaging voor de toekomst is om te leren hoe deze nieuwe tools optimaal kunnen worden gebruikt, alleen of in combinatie met elkaar. Houd een open gesprek met uw arts over immunotherapie-opties om te bepalen of deze geschikt voor u zijn.
.jpg)
