Een overzicht van JAK-remmers

Janus-kinase-remmers (JAK-remmers) zijn een groep medicijnen die de activiteit en respons van een of meer van de Janus-kinase-enzymen (JAK1, JAK2, JAK3 en TYK2) remmen. Deze enzymen bevorderen normaal gesproken ontstekingen en auto-immuniteit. Door de enzymsignaleringsroutes te verstoren, kunnen JAK-remmers worden gebruikt om kanker en ontstekingsziekten te behandelen, zoals reumatoïde artritis (RA) en artritis psoriatica (PsA).

JAK-remmers zijn verkrijgbaar in pilvorm, wat doorgaans aantrekkelijker is dan een injectie of infusie voor een biologisch medicijn.

Jiaqi Zhou / Verywell

Slechts een handvol JAK-remmers is momenteel verkrijgbaar in de Verenigde Staten.

Zij zijn:

• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruxolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)

Alle goedgekeurde JAK-remmers richten zich op alle JAK-enzymen. Verschillende andere die momenteel in de ontwikkelingspijplijn zitten, zijn selectief voor bepaalde JAK-enzymen.

Wat ze doen

Overmatige ontsteking kan een probleem zijn bij aandoeningen zoals RA, kanker en andere ontstekingsaandoeningen.

Cytokinen zijn ontstekingseiwitten die zich hechten aan receptoren op immuuncellen. Dit signaleert JAK-enzymen om chemisch fosfaat toe te voegen aan hun receptoren, die signaaltransducer en activator van transcriptie (STAT) -eiwitten aantrekken. De STAT-eiwitten verhogen de ontsteking verder.

Overactiviteit van dit proces kan u vatbaar maken voor allerlei auto-immuunziekten - aandoeningen waarbij uw immuunsysteem gezonde, normale weefsels in uw lichaam aanvalt.

JAK-enzymen leveren een belangrijke bijdrage aan het proces dat auto-immuniteit creëert en in stand houdt. Door deze enzymen te blokkeren, remmen JAK-remmers het auto-immuunproces en verminderen ze het effect van de berichten die afkomstig zijn van cytokines.Dit kalmeert een falend immuunsysteem, helpt ontstekingen te verminderen en andere gerelateerde symptomen te verlichten.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz kreeg in 2012 goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en is een van de meest voorgeschreven medicijnen in zijn klasse.

Toepassingen

Xeljanx is goedgekeurd voor de behandeling van:

• Reumatoïde artritis
• Psoriatische arthritis
• Colitis ulcerosa

Hoewel het momenteel niet is goedgekeurd voor ander gebruik, hebben verschillende onderzoeken gesuggereerd dat Xeljanz effectief kan zijn bij de behandeling van:

• Ziekte van Crohn
• Alopecia areata
• Vitiligo
• Psoriasis
• Atopische dermatitis

Het medicijn kan voor deze en andere aandoeningen off-label worden gebruikt.

Formuleringen en dosering

Het medicijn is verkrijgbaar in een pil van 5 milligram (mg) en een tablet met verlengde afgifte van 11 mg.

Lopend onderzoek

Onderzoek naar het effect van Xeljanx op psoriasis heeft positieve resultaten opgeleverd.

Een analyse uit 2019 in deBritish Journal of Dermatologygepoolde gegevens van één fase 2-onderzoek, vier fase 3-onderzoeken en één langetermijnverlengingsonderzoek bestaande uit psoriasispatiënten die tofacitinib gebruikten. Onderzoekers ontdekten dat degenen die tofacitinib gebruikten een vermindering van de symptomen ervoeren, waaronder huidplaques, wat leidde tot een verbeterde kwaliteit van leven.

Het medicijn werd goed verdragen en de veiligheid en bijwerkingen waren vergelijkbaar met die van disease modifying anti-reumatic drug (DMARD) behandelingen. Verder vertoonden deelnemers die 10 mg per dag slikten een grotere verbetering dan degenen die dagelijks 5 mg slikten.

De werkzaamheid van het medicijn was vergelijkbaar met methotrexaat of het biologische Enbrel (etanercept) bij een dosis van 50 per week. De hogere dosis was vergelijkbaar met een Enbrel-dosis van 100 mg per week.

De auteurs concludeerden dat Xeljanz een baten-risicoprofiel heeft dat vergelijkbaar is met andere systemische behandelingen en een betere optie is voor mensen die orale therapie verkiezen boven injecteerbare biologische geneesmiddelen.

Xeljanz voor reumatoïde artritis

Onderzoek gepubliceerd in de januari-editie van 2019The Lancetsuggereert dat JAK-remmers de veiligste en meest effectieve behandeling zijn voor alopecia areata, een auto-immuunziekte die ervoor zorgt dat haar in plekken uitvalt. Aangenomen wordt dat de medicijnen de belangrijkste signaalroutes blokkeren die verantwoordelijk zijn voor ziekteactiviteit.

Olumiant (baricitinib)

De FDA heeft Olumiant in 2018 goedgekeurd.

Toepassingen

Olumiant is goedgekeurd voor volwassenen met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis die niet eerder voldoende reageerden op therapieën met methotrexaat of tumornecrosefactor (TNF) -remmers.

Het was in Europa goedgekeurd als tweedelijnsbehandeling voor matige tot ernstige RA bij volwassenen, hetzij als monotherapie (behandeling met één geneesmiddel), hetzij in combinatie met methotrexaat.

Hoewel op dit moment niet goedgekeurd voor dit gebruik, suggereerde een onderzoek uit 2020 dat het combineren van baricitinib met direct werkende antivirale middelen de infectiviteit, virale replicatie en ontsteking geassocieerd met COVID-19 zou kunnen verminderen.

Baricitinib is ook onderzocht als behandeling van psoriasis. Een onderzoek uit 2016 meldde een significante verbetering van de symptomen, maar er is meer onderzoek nodig. Gebruik voor psoriasis wordt als off-label beschouwd.

Formuleringen en dosering

Olumiant is verkrijgbaar als een tablet van 2 mg eenmaal daags. De FDA keurde de dosis van 4 mg niet goed, daarbij verwijzend naar ernstige bijwerkingen. Studies hadden aangetoond dat infecties van de bovenste luchtwegen en hoge cholesterolspiegels zeldzaam waren, maar vaker voorkwamen bij hogere doses baricitinib.​

Lopend onderzoek

Volgens een rapport uit 2019 gepubliceerd inArtritis & zorgonderzoek,Olumiant monotherapie van 4 mg per dag zorgt voor een effectieve ziektebestrijding bij mensen met reumatoïde artritis.

De patiënten in de studie die niet goed reageerden op alleen baricitinib, vertoonden verbeterde ziektebestrijding wanneer methotrexaat werd toegevoegd.

Jakafi (ruxolitinib)

Jakafi werd voor het eerst door de FDA goedgekeurd in 2011.

Toepassingen

Jakifi is goedgekeurd voor de behandeling van:

• Intermediaire of risicovolle myelofibrose, inclusief primaire myelofibrose
• Myelofibrose na polycytemie vera
• Post-essentiële trombrocytemie myelofibrose

Ruxolitinib kan voor verschillende andere indicaties off-label worden gebruikt.

Het wordt bestudeerd als een mogelijke behandeling voor graft-versus-host-ziekte Tot dusverre zijn de resultaten veelbelovend bij mensen met deze ziekte die geen ernstige diarree hebben of die niet goed reageerden op andere beschikbare therapieën. Het is een feit dat u zich geen zorgen hoeft te maken.

Het wordt ook onderzocht voor:

• Plaque psoriasis
• Alopecia areata
• Recidiverend diffuus grootcellig B-cellymfoom
• Perifeer T-cellymfoom

Formuleringen en dosering

Dit medicijn is verkrijgbaar in tabletvorm in doseringen variërend van 5 mg tot 25 mg. Het aantal bloedplaatjes moet worden gecontroleerd voordat met Jakafi wordt gestart en tijdens het gebruik ervan vanwege het risico op trombocytopenie, anemie en neutropenie.

Lopend onderzoek

Ruxolitinib (INCB18424) is ontwikkeld voor de behandeling van myelofibrose met een gemiddeld of hoog risico die het beenmerg aantast, en voor polycythaemia vera wanneer andere behandelingen hebben gefaald. Het is ontworpen om JAK1 en JAK2 te blokkeren. Fase 3-onderzoeken hebben significante voordelen aangetoond bij het verlichten van myelofibrose-symptomen.

Eind 2011 werd topisch Ruxolitinib goedgekeurd voor de behandeling van myelofibrose. Het werd in 2014 goedgekeurd voor de behandeling van polycythaemia vera.

Er lopen momenteel klinische onderzoeken met ruxolitinib voor de behandeling van plaque psoriasis, alopecia areata, pancreaskanker en twee soorten lymfomen.

Rinvoq (upadacitinib)

Rinvoq is een nieuwer medicijn in deze groep, dat in 2019 door de FDA is goedgekeurd.

Toepassingen

Rinvoq is goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis die niet goed reageerden of methotrexaat niet konden verdragen.

Er zijn onderzoeken gaande voor Rinvoq als behandeling voor:

• ziekte van Crohn
• Colitis ulcerosa
• Atopische dermatitis
• Spondylitis ankylopoetica
• Psoriasis
• Artritis psoriatica
• Inflammatoire darmaandoening

Deze toepassingen zijn niet door de FDA goedgekeurd en worden daarom als off-label beschouwd.

Formuleringen en dosering

Dit medicijn is verkrijgbaar in de vorm van een tablet van 15 mg, eenmaal daags in te nemen.

Lopend onderzoek

De resultaten waren over het algemeen positief voor Rinvoq als behandeling voor de hierboven genoemde niet-goedgekeurde toepassingen.

Uit onderzoek dat eind 2019 werd gepubliceerd, bleek dat upadacitinib effectief was en goed werd verdragen door mensen met actieve spondylitis ankylopoetica die niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) niet verdroegen of er niet goed op reageerden. De auteurs adviseerden verder onderzoek van het medicijn voor typen axiale sponyloartritis.

Wat staat er in de pijplijn?

Pijplijnmedicijnen worden momenteel ontwikkeld en getest, maar zijn nog niet door de FDA goedgekeurd voor enig gebruik. Elk van deze geneesmiddelen moet drie fasen van klinische onderzoeken doorlopen voordat het ter goedkeuring naar de FDA kan worden gebracht.

Verschillende JAK-remmers banen zich een weg door de pijplijn en ondergaan klinische onderzoeken die gericht zijn op het bepalen van hun veiligheid en effectiviteit bij de behandeling van een verscheidenheid aan auto-immuunziekten.

Filgotinib (GLPG0634)

Filgotinib is een zeer selectieve JAK1-remmer die wordt getest als behandeling voor:

• Reumatoïde artritis
• Psoriatische arthritis
• Inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
• HIV-ziekte

"Zeer selectief" betekent dat het zich alleen richt op bepaalde JAK-enzymen in plaats van op een grote groep ervan. Onderzoekers veronderstellen dat dit zou kunnen leiden tot hogere doses met minder bijwerkingen.

Toestand

Fase 3-onderzoeken zijn afgerond. Eind 2019 diende de fabrikant een nieuwe medicijnaanvraag (NDA) in, samen met een prioriteitsbeoordelingsaanvraag, wat het goedkeuringsproces soms versnelt.

In augustus 2020 heeft de FDA het medicijn afgewezen vanwege toxiciteit. Er zijn ook aanvragen ingediend bij regelgevende instanties in Europa en Japan.

onderzoekshoogtepunten

Hier is een greep uit het onderzoek naar filgotinib tot nu toe.

Gebruik voor RA:

• Twee fase 2b-onderzoeken voor RA hebben aangetoond dat dit medicijn effectief is, zowel in combinatie met methotrexaat als als monotherapie.
• Fase 3-onderzoeken hebben aangetoond dat filgotinib effectief is voor mensen met actieve RA die niet reageerden op biologische DMARD's of deze niet konden verdragen, en voor degenen die nog nooit methotrexaat hebben gebruikt.
• Een fase 3-onderzoek van een jaar vond dat de resultaten consistent waren voor de volledige duur van het onderzoek.
• Een analyse waarbij filgotinib in verschillende doses en in combinatie met verschillende RA-geneesmiddelen werd vergeleken, toonde aan dat een dagelijkse dosis van 100 mg of 200 mg plus methotrexaat het meest effectieve behandelingsregime voor RA was. De auteurs melden geen significant risico op ernstige bijwerkingen.

Gebruik voor andere ziekten:

• Voor artritis psoriatica toonde een fase 2-studie uit 2020 aan dat filgotinib de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven significant verbeterde bij 131 deelnemers.
• Voor de ziekte van Crohn toonde een fase 2-studie uit 2017 aan dat filgotinib significant meer tot remissie van de symptomen leidde dan placebo bij mensen met een actieve ziekte.
• Volgens een andere studie uit 2020 lijkt filgotinib gunstige veranderingen aan te brengen die de activering van het immuunsysteem bij hiv-ziekte kunnen verminderen.

Peficitinib (ASP015K)

Peficitinib remt twee specifieke enzymen, JAK 1 en JAK 3, en wordt momenteel onderzocht voor de behandeling van reumatoïde artritis.

Toestand

Fase 3-onderzoeken zijn afgerond en de fabrikant heeft een nieuwe medicijnaanvraag ingediend bij de FDA. Dit medicijn is goedgekeurd voor de behandeling van reumatoïde artritis in Japan onder de merknaam Smyraf.

onderzoekshoogtepunten

• Het is aangetoond dat het medicijn de RA-resultaten verbetert in twee fase-2b-onderzoeken.
• Twee fase 3-onderzoeken hebben aangetoond dat peficitinib de resultaten kan verbeteren bij mensen met RA die niet goed reageerden op andere geneesmiddelen en een matig tot ernstig actieve ziekte hebben.
• Studies suggereren dat peficitinib superieur is aan placebo wat betreft het verminderen van symptomen en het onderdrukken van gewrichtsschade.
• Het werd goed verdragen en had positieve resultaten die consistent bleven gedurende de volledige duur van een studie van een jaar.

Itacitinib (INCB039110)

Itacitinib wordt onderzocht als behandeling voor:

• Plaque psoriasis
• Chronische graft-vs-host-ziekte

Het is ook voorgesteld als een mogelijke therapie voor COVID-19 vanwege de specifieke effecten die het heeft op het immuunsysteem.

Toestand

Er lopen momenteel fase 2-onderzoeken om de werkzaamheid en veiligheid van itacitinib voor de behandeling van plaque psoriasis te testen. Het medicijn is overgegaan naar fase 3 voor chronische graft-versus-host-ziekte, ondanks het mislukken van onderzoeken voor de acute vorm van de aandoening.

Voor COVID-19 was medio 2020 nog geen onderzoek gestart.

Onderzoek Hoogtepunt

Een in 2016 gepubliceerde fase 2-studie toonde een significante verbetering aan bij de beoordeling van de symptomen van plaque psoriasis.

Abrocitinib (PF-04965842)

Abrocitinib is een orale selectieve JAK1-remmer die momenteel wordt onderzocht voor de behandeling van:

• Plaque psoriasis
• Atopische dermatitis, matig tot ernstig, bij volwassenen en adolescenten
• Vitiligo
• Alopecia Areata
• Auto-immuunziekten met betrokkenheid van JAK1

Toestand

Dit medicijn is nog niet goedgekeurd voor enig gebruik. In juni 2020 zijn fase 2, fase 2b en fase 3 klinische onderzoeken gestart voor abrocitinib als behandeling voor atopische dermatitis. Ten minste één fase 2-onderzoek voor plaque psoriasis is voltooid. Andere mogelijke toepassingen bevinden zich in eerdere stadia van studie.

onderzoekshoogtepunten

• Abrocitinib heeft ten minste één fase 2-onderzoek voltooid, waaruit bleek dat het de symptomen verbeterde en goed werd verdragen.
• Uit onderzoek van een studie van de British Association of Dermatologists uit 2017 blijkt dat abrocitinib goed werd verdragen en effectief was bij het verbeteren van de symptomen van matige tot ernstige plaque psoriasis.
• Een studie uit 2018 suggereerde dat het medicijn gunstig zou kunnen zijn bij ontstekingsziekten in het algemeen. Een ander artikel uit dat jaar citeert bewijs uit dierstudies dat suggereert dat abrocitinib kan worden bestudeerd voor auto-immuunziekten.

SHR0302

Aangenomen wordt dat SHR0302 een zeer selectieve JAK1-, JAK2- en JAK3-remmer is. Het wordt onderzocht als een mogelijke behandeling voor:

• Reumatoïde artritis
• Spondylitis ankylopoetica
• Lupus
• ziekte van Crohn
• Colitis ulcerosa
• Alopecia areata
• Atopische dermatitis
• Myoproliferatieve neoplasmata (een type bloedkanker)
• Leverfibrose (een leverziekte)

Toestand

Dit medicijn is nog niet goedgekeurd voor enig gebruik. In mei 2020 lanceerden onderzoekers in de VS en China fase 2 klinische onderzoeken voor alopecia areata, en Chinese onderzoekers startten een fase 1-onderzoek voor leverfunctiestoornissen. In juni 2020 begonnen fase 2 en 3-onderzoeken voor spondylitis ankylopoetica.

In 2019 zijn fase 2 klinische onderzoeken gestart voor colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. Het medicijn heeft ook fase 2 onderzoeken bereikt voor atopische dermatitis. Fase 3-onderzoeken voor reumatoïde artritis zullen naar verwachting in 2022 worden afgerond. Er is een begin gemaakt met onderzoek naar lupus.

onderzoekshoogtepunten

Tot dusver is er nog maar heel weinig onderzoek naar dit medicijn afgerond en gepubliceerd.

• Een studie uit 2019 uit China suggereerde dat SHR0302 de groei van myoproliferatieve neoplasmata kan remmen en ontstekingen kan verminderen door de JAK-STAT-signaalroute te veranderen. Deze effecten waren echter zwakker dan die van Jakafi.
• Een onderzoek uit 2016 toonde aan dat SHR0302 leverfibrose kan verlichten door zich te richten op functies van hepatische stellaatcellen.
• Een onderzoek uit 2016 toonde aan dat het medicijn tal van potentieel gunstige veranderingen in de immuunfunctie heeft aangebracht bij ratten met door geneesmiddelen veroorzaakte artritis.

BMS-986165

BMS-986165 wordt momenteel bestudeerd voor de behandeling van:

• Plaque psoriasis (matig tot ernstig)
• ziekte van Crohn
• Colitis ulcerosa
• Psoriatische arthritis
• Lupus
• Auto immuunziekte

Toestand

Medio 2020 bevond dit medicijn zich in fase 3-onderzoeken voor plaque psoriasis; fase 2-onderzoeken voor de ziekte van Crohn, artritis psoriatica, lupus en colitis ulcerosa; en fase 1-onderzoeken voor auto-immuunziekten in het algemeen.

onderzoekshoogtepunten

• Gegevens uit fase II-onderzoeken tonen aan dat het medicijn effectief was bij het verlichten van de symptomen bij mensen met plaque psoriasis die 3 mg of minder per dag innamen gedurende een periode van 12 weken.
• Een studie uit 2019 stelt dat BMS-986165 uniek is onder JAK-remmers en mogelijk eigenschappen heeft die het bijzonder effectief maken tegen auto-immuunziekten.

Waarom hebben pijplijnmedicijnen codenamen?

In de vroegste stadia krijgt een nieuw medicijn een alfanumerieke naam. Later krijgt het een generieke naam toegewezen. Zodra het is goedgekeurd door de FDA, geeft de fabrikant het een merknaam. Meestal worden medicijnnamen geschreven met de merknaam eerst en de generieke naam tussen haakjes.

Mogelijke bijwerkingen

Alle medicijnen hebben mogelijke bijwerkingen. Elke JAK-remmer heeft zijn eigen unieke lijst met mogelijke bijwerkingen.

Er zijn er echter die onder hen worden gedeeld. Enkele veelvoorkomende bijwerkingen kunnen verdwijnen als uw lichaam eenmaal aan de medicatie gewend is. Anderen kunnen aanhouden en ernstigere effecten hebben.

Gemeenschappelijk

Vaak voorkomende bijwerkingen die tijdens het gebruik kunnen verdwijnen, zijn onder meer:

• Diarree
• Hoofdpijn
• Verkoudheidssymptomen, zoals keelpijn of een loopneus of verstopte neus
• Duizeligheid
• Gemakkelijk blauwe plekken
• Gewichtstoename
• Opgeblazen gevoel en gas
• Vermoeidheid

Kortademigheid en andere ernstige en aanhoudende bijwerkingen moeten aan uw arts worden gemeld. Sommige kunnen worden beheerd door middel van levensstijl en medicatie, terwijl andere een medicatiewisseling vereisen.

Onderdrukking van het immuunsysteem

Net als biologische geneesmiddelen en traditionele DMARD's, onderdrukken JAK-remmers het immuunsysteem. Hoewel dat is wat ze gunstig maakt, betekent het dat ze ook de kwetsbaarheid voor ernstige infecties kunnen vergroten - vooral infecties van de bovenste luchtwegen en urinewegen.

In klinische onderzoeken zijn sommige mensen getroffen door tuberculose (tbc), een zeer ernstige bacteriële longinfectie. Mensen die JAK-remmers gebruiken, hebben ook een verhoogd risico op gordelroos, een virale infectie die een pijnlijke uitslag veroorzaakt.

Als u stopt met het gebruik van deze medicijnen vanwege infectie (s), zou uw immuunsysteem weer normaal moeten worden en opnieuw infecties moeten voorkomen.

Sommige mensen hebben een verhoogd risico op kanker omdat JAK-remmers de immuunprocessen blokkeren die verantwoordelijk zijn voor het voorkomen van tumoren.

Andere

JAK-remmers kunnen bij sommige mensen ook bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen) veroorzaken. Dit komt door de manier waarop ze eiwitten beïnvloeden die het lichaam nodig heeft om rode bloedcellen te maken.

Van JAK-remmers is ook bekend dat ze het aantal witte bloedcellen verlagen, een aandoening die lymfopenie wordt genoemd.

Deze geneesmiddelen kunnen ook het cholesterolgehalte beïnvloeden Het kan nodig zijn dat uw arts een statinegeneesmiddel, zoals Lipitor (atorvastatine), voorschrijft om uw cholesterol te reguleren.

Er kunnen bloedstolsels optreden, wat resulteert in een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen, diepe veneuze trombose en longembolie.

Leverschade is ook een mogelijke bijwerking bij het gebruik van JAK-remmers. En deze medicijnen zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met diverticulitis, omdat ze kunnen leiden tot viskeuze perforatie.

Een woord van Verywell

Als u een auto-immuunziekte heeft en het goed doet met oudere geneesmiddelen (zoals biologische geneesmiddelen of methotrexaat), heeft u waarschijnlijk geen JAK-remmer nodig. Als u echter geen succes heeft gehad met de oudere behandelingen, kan een JAK-remmer de nodige verlichting bieden.

Deze medicijnen zijn echter vrij nieuw en onderzoekers leren net over hun veiligheid op de lange termijn.U kunt met uw arts praten om te zien of u ze naast andere medicijnen en supplementen kunt gebruiken (interacties zijn mogelijk) en eventuele bijwerkingen of aanhoudende bijwerkingen melden.

Wat staat er in de pijplijn voor RA-behandeling?