Wat is precisiegeneeskunde bij kanker?

In tegenstelling tot een one-size-fits-all benadering van kankerbehandeling, is precisiegeneeskunde een benadering die naar specifieke informatie over iemands tumor kijkt om de ziekte te diagnosticeren en te behandelen. Historisch gezien varieerden de behandelingen voor kanker voornamelijk afhankelijk van het type kankercel dat onder de microscoop werd gezien.

Met een beter begrip van het menselijk genoom en immunologie, zijn er veel nieuwe therapieën ontwikkeld die zijn ontworpen om zich te richten op specifieke moleculaire veranderingen en routes in de groei van kanker, of manieren waarop kankers hebben geleerd het immuunsysteem te ontwijken. Genprofilering en sequencing van de volgende generatie kunnen artsen helpen bij het vinden van subgroepen van mensen met deze kankertypes die mogelijk reageren op therapieën die rechtstreeks op deze veranderingen zijn gericht.

Er wordt nu aangenomen dat tussen de 40 en 50 procent van de kankers kan worden behandeld met precisiegeneeskunde.

Het volgende beschrijft hoe precisiegeneeskunde werkt, welke tests nodig zijn, evenals enkele voorbeelden van geneesmiddelen die op deze manier voor kanker worden gebruikt.

Definitie

In het verleden werden kankers voornamelijk opgedeeld naar celtype, waarbij misschien twee of drie primaire soorten kanker opkwamen in een bepaald orgaan, zoals de longen. We weten nu dat elke kanker uniek is. Als 200 mensen in een kamer longkanker hadden, zouden ze vanuit moleculair standpunt 200 unieke soorten kanker hebben. In tegenstelling tot chemotherapie, een behandeling die werkt om snel delende cellen te elimineren, omvat precisiegeneeskunde nieuwe behandelingen die gericht zijn op de manier waarop kanker groeit (gerichte therapieën) of de manier waarop het het immuunsysteem ontwijkt (immunotherapie-medicijnen).

Het National Cancer Institute definieert precisiegeneeskunde als een vorm van geneeskunde die informatie over iemands genen, eiwitten en omgeving gebruikt om ziekten te voorkomen, diagnosticeren en behandelen.

Bij kanker gebruikt precisiegeneeskunde specifieke informatie over de tumor van een persoon om een ​​diagnose te stellen, een behandeling te plannen, te achterhalen hoe goed de behandeling werkt of een prognose te maken. Voorbeelden van precisiegeneeskunde zijn onder meer het gebruik van gerichte therapieën om specifieke soorten kankercellen te behandelen, zoals HER2-positieve borstkankercellen, of het gebruik van tumormarkertests om kanker te helpen diagnosticeren.

Farmacogenomica is op zijn beurt de tak van gepersonaliseerde geneeskunde die zich richt op het vinden van medicijnen om specifieke genetische veranderingen in een tumor te behandelen.

Precisie versus gepersonaliseerd

De termen precisiegeneeskunde en de al wat oudere term gepersonaliseerde geneeskunde worden soms door elkaar gebruikt. Het verschil is dat de oudere term impliceerde dat behandelingen specifiek voor elke persoon waren ontworpen. Bij precisiegeneeskunde daarentegen, richten behandelingen zich op afwijkingen in tumoren op basis van genetische factoren, het milieu en levensstijl.

Hoe vaak kan het worden gebruikt?

Of er opties voor precisiegeneeskunde beschikbaar zijn en hoeveel mensen ze kunnen treffen, kan variëren tussen verschillende kankers. Volgens de International Association for the Study of Lung Cancer heeft bijvoorbeeld ongeveer 60 procent van de mensen met longkanker tumoren met genetische eigenschappen die mogelijk behandelingen hebben met precisiegeneeskunde. Zoals meer bekend is, is het waarschijnlijk dat deze aantallen zullen toenemen.

Hoewel onze focus hier op kanker ligt, zijn er ook andere medische gebieden waar precisiegeneeskunde wordt gebruikt. Een eenvoudig voorbeeld is het testen van iemands bloed vóór een bloedtransfusie.

Diagnostische toetsen

Voordat een tumor kan worden behandeld met precisiegeneeskundige therapieën (farmacogenomica), moeten de moleculaire kenmerken van die tumor worden gedefinieerd. In tegenstelling tot conventionele tests, zoals kankercellen onder de microscoop bekijken, moeten tumoren op moleculair niveau worden geanalyseerd.

Moleculaire profilering zoekt naar genetische veranderingen in kankercellen, zoals een mutatie of herschikking die fungeert als de grootste zwakte van kanker. Specifiek, dit soort profilering zoekt naar mutaties of andere veranderingen in genen die coderen voor eiwitten die de groei van een tumor aansturen of tumorpaden signaleren.

Sequencing van de volgende generatie is complexer dan moleculaire profilering. Het zoekt naar een grote verscheidenheid aan genetische veranderingen die verband kunnen houden met een breed scala aan kankers.

Praten over mutaties in kankercellen kan erg verwarrend zijn, aangezien er twee verschillende soorten mutaties worden besproken:

1. Verworven mutaties. Dit zijn de mutaties die worden gedetecteerd bij moleculaire profilering van tumoren. Ze ontstaan ​​na de geboorte in het proces waarbij een cel een kankercel wordt. De mutatie is alleen aanwezig in de kankercel en niet in alle cellen van het lichaam, en is het "doelwit" van de gerichte therapieën die hier worden besproken.
2. Erfelijke mutaties (kiemlijnmutaties). Deze zijn aanwezig vanaf de geboorte en kunnen in sommige gevallen het risico op het ontwikkelen van kanker verhogen. Hoewel deze mutaties meestal worden getest om erachter te komen of een persoon aanleg heeft voor kanker of dat het in zijn familie voorkomt, worden ze niet aangepakt met gerichte therapieën.

Dat gezegd hebbende, leren we dat sommige erfelijke mutaties het gedrag van een tumor kunnen beïnvloeden. Behandeling van de tumor op basis van deze informatie (inclusief testen op familiaire mutaties) valt dus onder de noemer precisiegeneeskunde.

Moleculaire profilering en sequencing van de volgende generatie zoeken naar genetische veranderingen in tumorcellen die kunnen reageren op gerichte therapieën. Een andere belangrijke nieuwe vorm van therapie is echter immunotherapie, dit zijn medicijnen die eenvoudig werken door het immuunsysteem te versterken.

Met longkanker zijn er nu bijvoorbeeld vier immunotherapie-medicijnen die zijn goedgekeurd voor gevorderde ziekte. We weten echter dat deze niet voor iedereen werken.

Sommige mensen reageren heel dramatisch op immunotherapie-medicijnen, terwijl anderen niet lijken te reageren of hun kanker zelfs verergert.

Hoewel de wetenschap nog jong is, zoeken onderzoekers naar manieren om te bepalen wie op deze medicijnen zal reageren, iets dat niet onder de microscoop kan worden vastgesteld. Op dit moment zijn er twee benaderingen om de responsiviteit van een patiënt op immunotherapie te testen, maar verder onderzoek is hard nodig:

• PD-L1-testen kunnen soms voorspellen wie op immunotherapie zal reageren, maar het is niet altijd nauwkeurig. Zelfs mensen met een laag gehalte aan PD-L1 (een eiwit dat het immuunsysteem onderdrukt) reageren soms heel goed.
• Tumor Mutation Burden (TMB) is onlangs geëvalueerd als een andere methode om respons te voorspellen. TMB is een maat voor het aantal mutaties dat in een tumor aanwezig is, en degenen met een hogere TMB reageren vaak beter op de immunotherapie-medicijnen. Dit is logisch, aangezien het immuunsysteem is ontworpen om vreemd materiaal (inclusief kankercellen) aan te vallen, en cellen met meer mutaties kunnen er abnormaler uitzien.

Voordelen

Het meest voor de hand liggende voordeel van precisiegeneeskunde is dat het een arts in staat stelt de behandeling van kanker op maat te maken op basis van meer informatie over kankercellen.

Dit vergroot zowel de kans dat iemand op een behandeling reageert, als de kans verkleint dat iemand te maken krijgt met de bijwerkingen van een behandeling die niet werkt.

Een voorbeeld dat dit beschrijft, is het gebruik van de eGFR-remmer Tarceva (erlotinib). Toen deze therapie voor het eerst werd goedgekeurd voor longkanker, werd deze vaak voorgeschreven met een one-size-fits-all mentaliteit, wat betekent dat het voor veel verschillende gevallen werd voorgeschreven. Bij gebruik op deze manier reageerde slechts een klein aantal mensen (ongeveer 15 procent).

Later konden artsen door genprofilering bepalen welke mensen tumoren hadden met een eGFR-mutatie en welke niet. Toen Tarceva werd gegeven aan mensen met de specifieke mutatie, reageerde een veel groter aantal mensen (ongeveer 80 procent).

Sinds die tijd zijn er verdere testen en medicijnen ontwikkeld, zodat een ander medicijn (Tagrisso) kan worden gebruikt om mensen te behandelen met een bepaald type eGFR-mutatie (T790M) die niet zou reageren op Tarceva. Recent is ook aangetoond dat Tagrisso een krachtiger medicijn is dan Tarceva bij longkankertumoren met eGFR-mutaties. Met nieuwere generaties en meer specifieke behandelingen reageren meer patiënten positief op een geïndividualiseerde behandeling.

Uitdagingen

Precisiegeneeskunde kan nog in de kinderschoenen worden beschouwd en er zijn veel uitdagingen die ermee gepaard gaan.

Geschiktheid. Zelfs als er mutaties kunnen worden gevonden in tumorcellen (en er zijn er waarschijnlijk nog veel meer te ontdekken), zijn er gerichte medicijnen beschikbaar die slechts een subset van deze veranderingen aanpakken - ofwel goedgekeurde medicijnen ofwel die beschikbaar in klinische onderzoeken. Bovendien, zelfs als deze medicijnen worden gebruikt om een ​​specifieke mutatie aan te pakken, werken ze niet altijd.

Niet iedereen wordt getest. De wetenschap verandert zo snel dat veel artsen niet op de hoogte zijn van alle beschikbare testopties, zoals sequencing van de volgende generatie. Zonder testen zijn veel mensen zich er niet van bewust dat ze opties hebben. Dit is een van de redenen waarom het zo belangrijk is om meer te weten te komen over uw kanker en uw eigen advocaat te zijn.

Weerstand. Bij veel gerichte therapieën ontwikkelt resistentie zich in de loop van de tijd. Kankercellen bedenken een manier om te groeien en te delen om daadwerkelijk te omzeilen dat ze worden geremd door een gericht medicijn.

Controle betekent niet genezen. De meeste gerichte therapieën kunnen een tumor gedurende een bepaalde periode onder controle houden totdat er resistentie ontstaat - ze genezen kanker niet. Kanker kan terugkeren of verergeren wanneer de behandeling wordt stopgezet. In sommige gevallen kunnen de voordelen van sommige immunotherapie-geneesmiddelen echter aanhouden nadat het medicijn is gestopt, en in sommige zeldzame gevallen kan kanker genezen (bekend als een duurzame respons).

Gebrek aan deelname aan klinische proeven. Therapieën moeten worden getest voordat ze voor iedereen worden goedgekeurd, en er worden veel te weinig mensen ingeschreven die in aanmerking komen voor een klinische proef. Minderheidsgroepen zijn ook sterk ondervertegenwoordigd in klinische onderzoeken, dus de resultaten weerspiegelen niet noodzakelijkerwijs hoe een medicijn presteert bij een diverse groep mensen.

Kosten. Sommige ziektekostenverzekeringen dekken niet alle of een deel van de genprofileringstests. Sommige hebben betrekking op testen voor slechts een paar mutaties, in plaats van op een uitgebreider scherm, zoals testen door Foundation Medicine (een bedrijf dat genomische testen uitvoert). Deze tests kunnen onbetaalbaar zijn voor degenen die uit eigen zak moeten betalen.

Privacy. Om vooruitgang te boeken met precisiegeneeskunde zijn gegevens van een groot aantal mensen nodig. Dit kan een uitdaging zijn omdat meer mensen bang zijn voor het verlies van privacy dat kan optreden bij genetische tests.

Timing. Sommige mensen die mogelijk in aanmerking komen voor deze behandelingen, zijn erg ziek op het moment van de diagnose en hebben mogelijk niet de tijd die nodig is om de tests uit te voeren, op de resultaten te wachten en de medicijnen te krijgen.

Toepassingen en voorbeelden

Borstkanker kan worden gedefinieerd in categorieën op basis van de celtypen die onder de microscoop worden gezien, zoals ductaal carcinoom dat ontstaat in cellen langs de borstgangen en lobulair carcinoom dat ontstaat in cellen van de borstlobben.

Traditioneel werden borstkankers behandeld alsof het één type ziekte was, met chirurgie, chemotherapie en / of bestraling. Bij precisiegeneeskunde worden nu de moleculaire eigenschappen van tumoren getest.

Sommige borstkankers zijn bijvoorbeeld oestrogeenreceptorpositief, terwijl andere HER2 / neu-positief kunnen zijn. Bij HER2-positieve borstkankers hebben de tumorcellen een verhoogd aantal (amplificatie) HER2-genen. Deze HER2-genen coderen voor eiwitten die werken als receptoren op het oppervlak van sommige borstkankercellen. Groeifactoren in het lichaam binden zich vervolgens aan deze receptoren om de groei van de kanker te veroorzaken. HER2-gerichte therapieën, zoals Herceptin en Perjeta, richten zich op deze eiwitten zodat groeifactoren niet kunnen binden en de groei van de kanker kunnen veroorzaken.

Longkankers kunnen worden afgebroken door het celtype onder de microscoop, zoals niet-kleincellige longkankers en kleincellige longkankers. Nu zijn er veranderingen die kunnen worden gedetecteerd in genprofilering die kunnen worden behandeld met precisiegeneeskunde, waaronder eGFR-mutaties, ALK-herrangschikkingen, ROS1-herrangschikkingen, BRAF-mutaties en meer.

Met EGFR-positieve longkanker zijn er nu verschillende medicijnen die zijn goedgekeurd. Resistentie ontwikkelt zich voor de meeste mensen na verloop van tijd (door verworven mutaties), maar overschakelen op een ander medicijn in deze categorie (bijvoorbeeld medicijnen van de tweede of derde generatie) kan effectief zijn. Sommige mensen worden bijvoorbeeld resistent tegen Tarceva (erlotinib) wanneer zich een T790M-mutatie ontwikkelt, en kunnen dan reageren op het medicijn Tagrisso (osimertinib).

De hoop is dat artsen na verloop van tijd, door gerichte therapieën zoals deze te gebruiken en over te schakelen op een geneesmiddel van de volgende generatie wanneer resistentie zich ontwikkelt, sommige kankers zullen kunnen behandelen als chronische ziekten die moeten worden behandeld maar die onder controle kunnen worden gehouden.

De meeste medicijnen die onder precisiegeneeskunde vallen, werken voornamelijk bij één type kanker, maar er zijn er enkele die bij verschillende kankers kunnen werken. Het eerste medicijn dat op deze manier effectief bleek te zijn, was het immunotherapie-medicijn Keytruda (pembrolizumab) dat werkt bij een paar soorten kanker.

Het medicijn Vitrakvi (larotrectinib) werd goedgekeurd als de eerste gerichte therapie die bij kankers werkt. Het richt zich op een specifieke moleculaire verandering, het neurotrofische receptortyrosinekinase (NRTK) -fusiegen, en was effectief bij 17 verschillende soorten geavanceerde kankers in klinische onderzoeken.

Bijwerkingen

De bijwerkingen van precisiegeneesmiddelen variëren afhankelijk van de behandeling, maar zijn soms aanzienlijk milder dan chemotherapie.

Zoals opgemerkt, valt chemotherapie alle snel delende cellen aan, inclusief haarzakjes, cellen in het maagdarmkanaal en cellen in het beenmerg - dit resulteert in de bekende bijwerkingen. Aangezien gerichte therapieën werken door zich te richten op specifieke routes in de groei van kankercellen, en immunotherapie medicijnen het vermogen van het immuunsysteem om kanker te bestrijden op een eenvoudige manier verbeteren, hebben ze vaak minder bijwerkingen. Een voorbeeld is het medicijn Tarceva, dat wordt gebruikt bij eGFR-positieve longkanker. Het wordt meestal goed verdragen, met uitzondering van acne-achtige uitslag en diarree.

We weten dat elke kanker uniek is, en precisiegeneeskunde profiteert van het aanpakken van die unieke kenmerken. De meeste uitdagingen hebben betrekking op de nieuwheid van de wetenschap, maar met meer informatie en onderzoek zal het hopelijk de one-size-fits-all benadering van veel kankers vervangen.