Tumor-agnostische therapie verwijst naar kankerbehandelingen die werken bij verschillende soorten kanker. Met andere woorden, in plaats van te werken voor slechts één type kanker, zoals borstkanker, kunnen deze behandelingen werken voor een aantal verschillende kankers, bijvoorbeeld melanoom, borstkanker en sarcomen. Bovendien kunnen ze voor zowel volwassenen als kinderen werken.
Panuwat Dangsungnoon / iStock
In plaats van behandelingen op basis van de oorsprong van een tumor, behandelt deze therapie een kanker die overal vandaan komt op basis van de specifieke moleculaire kenmerken die de groei van de tumor aansturen. Ondanks het ontstaan in verschillende weefsels, is het niet ongebruikelijk dat zeer verschillende soorten kanker hetzelfde pad gebruiken om te groeien
Een beter begrip van kankerbiologie, het vermogen om genomische testen uit te voeren om te bepalen wat de groei van een bepaalde kanker aandrijft, en de beschikbaarheid van medicijnen die op deze routes zijn gericht, hebben onderzoekers de mogelijkheid gegeven om een breed scala aan kankers op moleculair niveau te behandelen .
Er zijn momenteel slechts een paar geneesmiddelen die specifiek zijn goedgekeurd voor tumor-agnostische behandeling, maar de verwachting is dat dit in de zeer nabije toekomst snel zal toenemen. We zullen kijken naar de definitie en het belang van tumor-agnostische behandelingen, voorbeelden die momenteel worden gebruikt, en de voordelen en beperkingen van deze behandelingsaanpak.
Definitie van tumor-agnostische therapie
Tumor-agnostische therapie verwijst naar het gebruik van medicijnen om een kanker te behandelen op basis van de moleculaire samenstelling van een tumor in plaats van de oorsprong van de kanker.
Belang
Kankerbehandelingen zijn zodanig gevorderd dat bij specifieke kankersoorten (bijv. Longkanker) al vaak wordt gekozen voor behandelingen op basis van de moleculaire kenmerken van de tumor.
Met niet-kleincellige longkanker kunnen artsen bijvoorbeeld, in plaats van behandelingen te kiezen die primair zijn gebaseerd op wat er onder de microscoop wordt waargenomen, (zoals sequencing van de volgende generatie) bepalen of de kanker een specifieke genmutatie (of een andere wijziging) heeft. ) waarvoor nu gerichte therapieën beschikbaar zijn.
Hoewel een bepaald chemotherapie-medicijn voor meer dan één type kanker kan worden gegeven, is het principe achter de behandeling anders. Chemotherapie behandelt in wezen alle cellen die zich snel delen.
Daarentegen richten gerichte therapieën (en op een andere manier immunotherapiemedicijnen) zich op een zeer specifiek groeipad. Twee kankers van hetzelfde type en stadium en die op dezelfde manier zouden reageren op chemotherapie, kunnen heel verschillend reageren op behandeling met een gericht medicijn.
Als de tumor een mutatie herbergt, zoals een EGFR-mutatie, zal het gebruik van een medicijn dat op de mutatie is gericht (zoals een EGFR-remmer) zeer waarschijnlijk resulteren in controle over de groei van de kanker. Als de tumor daarentegen deze mutatie niet heeft, is het onwaarschijnlijk dat deze helemaal reageert op de EGFR-remmer.
Behandelingen die gericht zijn op deze specifieke genomische veranderingen (waarnaar soms wordt verwezen als de "moleculaire handtekening" van de tumor) hebben zowel de behandeling van veel kankers als de focus op de ontwikkeling van geneesmiddelen aanzienlijk veranderd.
Biologie en terminologie
Om tumor-agnostische behandelingen te bespreken, is het nuttig om een deel van de verwarrende biologie te bespreken. Gelukkig worden mensen mondiger en leren ze over hun kankers, maar het is niet anders dan het leren van een uitdagende vreemde taal.
Om kanker te laten groeien, moeten de cellen voldoende verschillen van normale cellen dat ze niet luisteren naar de normale signalen van het lichaam om te stoppen met groeien of zichzelf te elimineren. Er zijn complexe routes betrokken bij de groei van cellen en afwijkingen op een aantal van deze punten kunnen leiden tot ongecontroleerde groei.
Genmutaties (en andere veranderingen) vormen de basis van kanker, en het is een reeks van deze mutaties die ertoe leidt dat een cel een kankercel wordt. Genen zijn de blauwdruk voor eiwitten en eiwitten zijn op hun beurt de middelen die verschillende punten op deze routes stimuleren of remmen.
Er zijn nu een aantal medicijnen (en er zijn er nog veel meer in ontwikkeling en klinische onderzoeken) die sommige van deze eiwitten remmen en dus de signalering stoppen die leidt tot de voortdurende groei van kanker. Een paar termen klinken erg verwarrend, maar zijn redelijk rechttoe rechtaan als ze worden gedefinieerd.
De term driver-mutatie verwijst naar een mutatie in een gen dat codeert voor een eiwit dat de groei van een kanker regelt. Kankers die deze mutatie (of andere wijziging) hebben, zijn "afhankelijk" van het geproduceerde abnormale eiwit om verder te groeien. Oncologen gebruiken vaak de term oncogene verslaving om dit gedrag te beschrijven.
De specifieke mutatie zou dan de moleculaire handtekening van de kanker worden genoemd.
Criteria voor Tumor Agnostische behandelingen
Om ervoor te zorgen dat een behandeling effectief is bij alle kankersoorten, moet aan enkele criteria worden voldaan.
- De specifieke mutatie (of andere wijziging) moet worden gevonden. Met andere woorden, testen moeten beschikbaar zijn om de wijziging te detecteren en moeten vrij vaak worden uitgevoerd.
- Tumoren die de specifieke mutatie hebben, moeten reageren op behandelingen die op de behandeling zijn gericht.
- De mutatie moet bij veel verschillende soorten kanker worden aangetroffen.
Toepassingen en voorbeelden
Er zijn momenteel een paar geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor tumor-agnostisch gebruik en andere die op deze manier off-label worden gebruikt. We zullen enkele van deze medicijnen bekijken.
Keytruda
Keytruda (pembrolizumab) was het eerste medicijn dat in 2017 werd goedgekeurd voor tumor-agnostische behandeling. Ketruda is een PD-een monoklonaal antilichaam dat is geclassificeerd als een checkpoint inhitibor (een soort immunotherapie-medicijn). reactie van het eigen immuunsysteem van het lichaam op kanker.
Keytruda is goedgekeurd voor solide tumoren bij volwassenen of kinderen met een hoge microsatelietinstabiliteit (MSI-H) of met een tekort aan mismatch-reparatie (dMMR). Ofwel MSI-H of dMMR kan worden gevonden met tests die op de tumor worden gedaan (PCR of immunohistochemie).
In 2020 kreeg Keytruda een tweede tumor-agnostische goedkeuring voor mensen met solide tumoren die een hoge mutatielast hebben. Mutatiebelasting is een maat voor het aantal mutaties dat aanwezig is in een kankergezwel en wordt (maar niet altijd) geassocieerd met een positieve respons op immunotherapie-medicatie.
Vitrakvi
Vitrakvi (larotrectinib) is het tweede medicijn dat in 2018 goedkeuring kreeg voor tumor-agnostische behandeling. Het is goedgekeurd voor volwassenen of kinderen met tumoren met NTRK-fusie-eiwitten. De neurotrofische receptorkinase (NTRK) -genfusie wordt in slechts ongeveer 1% aangetroffen. van veel solide tumoren, zoals longkanker, maar kan aanwezig zijn in tot 60% van sommige soorten sarcomen.
Enkele van de soorten kanker waarvoor een respons is aangetoond, zijn onder meer longkanker, melanoom, GIST-tumoren, colonkanker, wekedelensarcomen, speekselkliertumoren, infantiel fibrosarcoom, borstkanker en alvleesklierkanker.
Bij volwassenen met tumoren die de NTRK-genfusie herbergen, was het responspercentage op Vitrakvi 75% tot 80% In een apart onderzoek bij kinderen was het totale responspercentage 90%.
Deze reacties werden zelfs gezien als de mensen eerdere behandelingen hadden ondergaan. Wat dit doet, is bevestigen hoe afhankelijk deze tumoren van deze route zijn voor groei. Niet alleen waren de reacties hoog, maar het gebruik van Vitrakvi was in staat om, sommige gevallen te winnen, chirurgen in staat te stellen minder ontsierende operaties bij kinderen uit te voeren.
Rozlytrek
In 2019 keurde de FDA het gebruik van Rozlytrek (entrectinib) goed voor mensen met tumoren die de NTRK-genfusie herbergen, evenals voor niet-kleincellige longkanker met een ROS1-wijziging.
Het medicijn is goedgekeurd voor volwassenen of kinderen met uitgezaaide kanker of voor wie een operatie kan leiden tot aanzienlijke misvorming. Tijdens de evaluatie was de algehele respons zeldzaam 78%.
De meest voorkomende kankers in de studie waren sarcoom, niet-kleincellige longkanker, borstkanker, colorectale kanker, schildklierkanker en borstkanker met analoge secretoire kanker.
BRAF-mutaties
Hoewel een specifieke tumor-agnostische therapie niet is goedgekeurd, hebben onderzoekers ontdekt dat mensen met verschillende kankertypes die BRAF-mutaties herbergen, vaak reageren op behandeling met BRAF-remmers (meestal in combinatie met een MEK-remmer).
BRAF-mutaties werden aanvankelijk opgemerkt (en behandeld) bij mensen met gemetastaseerd melanoom, maar zijn nu aangetoond bij niet-kleincellige longkanker (ongeveer 3%), darmkanker, haarcelleukemie, schildklierkanker, sereuze eierstokkanker en andere.
Andere voorbeelden
Omdat testen van de volgende generatie vaker worden uitgevoerd, beginnen onderzoekers genveranderingen te zien waarvan werd gedacht dat ze geïsoleerd waren voor één type kanker in andere typen.
De verandering die wordt waargenomen bij HER2-positieve borstkanker is bijvoorbeeld aanwezig bij sommige mensen met longkanker.Andere voorbeelden zijn het gebruik van het medicijn Lynparza (olaparib), niet alleen voor borstkanker, maar ook voor eierstokkanker, prostaatkanker en alvleesklierkanker met een BRCA-mutatie.
Testen en proeven
Er zijn momenteel een aantal geneesmiddelen in ontwikkeling, maar ook geneesmiddelen die momenteel in klinische onderzoeken worden uitgevoerd. De soorten klinische onderzoeken die soms geneesmiddelen voor verschillende soorten kanker evalueren, omvatten mandonderzoeken en overkoepelende onderzoeken. Evaluatie wordt mogelijk gemaakt door een precisie-matchprotocol genaamd NCI-MATCH.
Voordelen en beperkingen
Er zijn duidelijke voordelen als het gaat om het kunnen gebruiken van één behandeling voor verschillende soorten kanker, maar er zijn ook beperkingen.
Voordelen
Het behoeft geen betoog dat tumor-agnostische geneesmiddelen voordelen hebben als het gaat om onderzoek en ontwikkeling van geneesmiddelen. De ontwikkeling van geneesmiddelen is erg duur. Waar deze aanpak echter echt opvalt, is de behandeling van zeldzame kankers.
Met kankers die slechts een klein percentage van de bevolking treffen (bijvoorbeeld infantiel fibrosarcoom), hoeft een bedrijf niet per se "te betalen" om een medicijn te bestuderen en te ontwikkelen. Dit wil niet zeggen dat het niet belangrijk is, maar bedrijven hebben de neiging om geld te investeren op manieren waarop ze rendement zullen zien.
Bij tumor-agnostische behandelingen kunnen farmaceutische bedrijven echter een vergoeding ontvangen als er een aantal mensen met meer voorkomende kankers zijn die baat hebben bij een medicijn. Een voorbeeld is Vitrakvi.
Een ander sterk voordeel is dat het onderzoek de wetenschap rond kanker bevordert. Maar door de moleculaire groeipaden te bestuderen in de hoop een behandeling te vinden, worden nieuwe wegen ontdekt met hoop op nog meer behandelingen.
Beperkingen / risico's
Hoewel tumor-agnostische therapieën misschien klinken als het behandelingsdoel van de toekomst, zijn er een aantal beperkingen aan het gebruik ervan.
Niet alle kankers reageren hetzelfde
Zelfs als twee verschillende soorten kanker dezelfde mutatie hebben die de groei van de kanker stimuleert, kan de reactie op een medicijn dat zich op die mutatie richt, heel verschillend zijn.
Een voorbeeld is met BRAF V600E-mutaties. Melanomen of haarcelleukemiecellen die de mutatie herbergen, reageren vaak erg goed op medicijnen die BRAF remmen. Dikkedarmkankers die dezelfde mutatie hebben, reageren daarentegen niet op BRAF-remmers.
Twee soorten kanker met dezelfde driver-mutatie kunnen zeer verschillende behandelingen vereisen om de groei onder controle te houden.
Een andere beperking is dat genomisch testen nog niet voor alle mensen routine is geworden, zelfs niet bij kankers waarbij dit sterk zou worden aanbevolen (bijvoorbeeld bij niet-kleincellige longkanker). Bij sommige soorten kanker, vooral die welke niet vaak worden gezien, zijn er mogelijk weinig gegevens over gemeenschappelijke moleculaire kenmerken aanwezig.
Meestal is het gebruik van nieuwere medicijnen, met name tumor-agnostische behandelingen, alleen beschikbaar via een klinische proef. Niet alleen is de deelname aan klinische onderzoeken veel te laag in de Verenigde Staten, maar er zijn ook aanzienlijke verschillen in deelname die het evalueren van behandelingen over leeftijd, ras, geslacht en uitdagender maken.
Ontwikkeling kost ook tijd. Volgens een onderzoek is de gemiddelde tijd tussen het ontdekken van geneesmiddelen en het testen en goedkeuren in de Verenigde Staten 15 jaar. En zelfs wanneer deze behandelingen in klinische onderzoeken geavanceerde niveaus bereiken, kan het zijn dat ze nog steeds slechts een minderheid van de mensen helpen.
Ten slotte zijn de meeste nieuwe behandelingen voor kanker nu geprijsd in een assortiment dat niet duurzaam is.
Een woord van Verywell
Het behandelen van kankers op basis van moleculaire kenmerken is niet nieuw, maar het gebruik van deze behandelingen voor veel kankersoorten kan bijna worden beschouwd als precisiegeneeskunde op steroïden.
Hoewel de oorsprong van een kanker (histologie) belangrijk zal blijven, belooft het richten van de behandeling op moleculaire kenmerken (genomica en immunologische afwijkingen enz.) Het veld van de oncologie op een manier vooruit die ons evenzeer kan verbazen als recente vorderingen in gerichte therapie en immunotherapie.
Tegelijkertijd is het opwindend om te denken dat tumor-agnostische therapie kan leiden tot behandelingen voor zeldzame vormen van kanker (vooral die bij kinderen) die anders niet mogelijk zouden zijn geweest.
.jpg)
