dlerick / Getty Images
Toen ze in 2015 voor het eerst werden geïntroduceerd, veroorzaakte een nieuwe klasse van cholesterolverlagende medicijnen - de PCSK9-remmers - veel opschudding in de pers en zelfs in de cardiologiegemeenschap. De eerste door de FDA goedgekeurde PCSK9-remmers - Repatha (evolucumab) en Praluent (alirocumab) - bleken buitengewoon effectief te zijn in het verlagen van LDL-cholesterol ('slecht' cholesterol), en veel experts waren optimistisch dat deze medicijnen een geweldig alternatief zouden blijken te zijn voor mensen die moeite hadden met het innemen van statines of die liever geen statines gebruiken.
Sinds die tijd (zoals vaak het geval is met nieuwe, hoog aangeschreven medicijnen), is dit aanvankelijke enthousiasme getemperd door ervaring en hebben clinici meer realistische verwachtingen ontwikkeld voor de PCSK9-remmers.
Twee belangrijke klinische onderzoeken hebben nu definitieve voordelen aangetoond voor zowel Repatha (evolocumab) als Praluent (alirocumab) bij het verminderen van ernstige cardiovasculaire voorvallen. Als reactie op bezorgdheid over de prijsstelling hebben medicijnfabrikanten ook de prijzen van deze medicijnen verlaagd en kortingsprogramma's uitgebreid, waardoor ze betaalbaarder zijn geworden.
Hoe werken de PCSK9-remmers?
De PCSK9-remmers zijn monoklonale antilichamen die binden aan een cholesterolregulerend enzym genaamd proproteïne convertase subtilisine / kexin 9 "(PCSK9) en dit remmen. Door het PCSK9-enzym te verstoren, kan deze klasse van geneesmiddelen de circulerende niveaus van LDL-cholesterol aanzienlijk verminderen. Het werkt als dit:
Het oppervlak van levercellen bevat LDL-receptoren, die circulerende LDL-deeltjes (die LDL-cholesterol bevatten) binden en uit het bloed verwijderen. Zowel de LDL-deeltjes als de LDL-receptoren worden vervolgens naar de levercellen verplaatst, waar de LDL-deeltjes worden afgebroken. De LDL-receptoren keren vervolgens terug naar het oppervlak van de levercellen, waar ze meer LDL-deeltjes kunnen "vangen".
PCSK9 is een regulerend eiwit dat ook bindt aan LDL-receptoren in levercellen. LDL-receptoren gebonden door PCSK9 worden niet teruggevoerd naar het celoppervlak, maar worden in plaats daarvan afgebroken in de cel.
Daarom beperkt PCSK9 het vermogen van de lever om LDL-cholesterol uit de bloedbaan te verwijderen. Door PCSK9 te remmen, verbeteren deze nieuwe medicijnen effectief het vermogen van de lever om LDL-cholesterol uit de bloedsomloop te verwijderen en de LDL-bloedspiegels te verlagen.
Wanneer een PCSK9-remmer wordt toegevoegd aan een hooggedoseerde statinetherapie, worden de LDL-cholesterolwaarden routinematig onder de 50 mg / dL en vaak tot 25 mg / dL of minder gedreven.
De PCSK9-remmers
Toen het regulerende eiwit PCSK9 in het begin van de jaren 2000 werd ontdekt, erkenden wetenschappers onmiddellijk dat het remmen van dit eiwit zou moeten resulteren in aanzienlijk verlaagde LDL-cholesterolwaarden. Farmaceutische bedrijven begonnen onmiddellijk een race om PCSK9-remmers te ontwikkelen.
Het is indrukwekkend dat deze gerichte inspanning zo snel leidde tot de ontwikkeling en goedkeuring van effectieve PCSK9-remmers. Beide beschikbare medicijnen - Repatha, ontwikkeld door Amgen, en Praluent, ontwikkeld door Sanofi en Regeneron - zijn monoklonale antilichamen. Het voordeel van een monoklonaal antilichaam is dat het is ontworpen om alleen effect te hebben op het doeleiwit (in dit geval PCSK9), en, in theorie, in ieder geval nergens anders.
Beide beschikbare geneesmiddelen moeten worden toegediend via subcutane injectie (zoals insulinetherapie), en worden één of twee keer per maand gegeven.
Klinische proeven met PCSK9-remmers
Er zijn vroege klinische onderzoeken uitgevoerd met evolucumab (de OSLER-onderzoeken) en met alirocumab (de ODYSSEY-onderzoeken), bedoeld om de veiligheid en verdraagbaarheid van deze nieuwe geneesmiddelen te beoordelen.
In deze onderzoeken kregen meer dan 4.500 patiënten van wie het cholesterolgehalte moeilijk te behandelen was, een van deze geneesmiddelen. Patiënten werden gerandomiseerd om ofwel een PCSK9-remmer te krijgen samen met een statinegeneesmiddel, of alleen een statinegeneesmiddel. Let daar opgeen enkele patiënt werd alleen met de PCSK9-remmer behandeld. Alle deelnemers aan de studie kregen statines.
De resultaten in al deze onderzoeken waren vergelijkbaar: het LDL-cholesterol was met ongeveer 60% verlaagd bij patiënten die een PCSK9-remmer kregen, in vergelijking met controlegroepen die alleen met een statine werden behandeld. Deze vroege onderzoeken waren niet specifiek ontworpen om verbeteringen in cardiovasculaire resultaten te meten, maar de waargenomen resultaten bij mensen die gerandomiseerd waren om een PCSK9-remmer te krijgen, zagen er veelbelovend uit.
Eind 2016 toonde de GLAGOV-studie aan dat bij 968 mensen met coronaire hartziekte (CAD) die gerandomiseerd waren voor behandeling met ofwel evolocumab plus een statine of een statine alleen, degenen die evolocumab kregen (gemiddeld) een volumedaling van 1% ervoeren. van hun atherosclerotische plaques - een vrij gunstig resultaat.
De eerste grote studie die bedoeld was om de klinische resultaten van een PCSK9-remmer te evalueren, de FOURIER-studie, werd begin 2017 gepubliceerd. Deze grote studie omvatte meer dan 27.000 mensen met coronaire hartziekte en verdeelde hen opnieuw om evolocumab plus een statine versus een statine alleen te krijgen. Na een gemiddelde follow-uptijd van 22 maanden waren de klinische resultaten in de evolocumab-groep significant verbeterd vanuit statistisch oogpunt, zij het slechts in bescheiden mate. Concreet werd het risico op een hartaanval met 1,5% verminderd, het risico op invasieve medische therapie ook met 1,5% en het risico op een beroerte met 0,4%. De incidentie van overlijden was niet significant verminderd. Hoewel het waarschijnlijk is dat de omvang van het klinische voordeel zal verbeteren met langere follow-uptijden, zal het zeker nog een paar jaar duren om vast te stellen dat dit het geval is.
In november 2018 werden de resultaten van ODYSSEY-OUTCOMES-onderzoeken voor alirocumab vrijgegeven: onderzoekers ontdekten uiteindelijk dat het risico op terugkerende cardiovasculaire voorvallen lager was bij degenen die alirocumab kregen dan bij degenen die placebo kregen.
Bijwerkingen met PCSK9-remmers
In klinische onderzoeken met PCSK9-remmers had een meerderheid van de patiënten ten minste enkele bijwerkingen - voornamelijk huidreacties op de injectieplaats, maar de bijwerkingen waren ook spierpijn (vergelijkbaar met de spierbijwerkingen van statines) en neurocognitieve problemen (met name geheugenverlies). en geheugenstoornis). In de eerste onderzoeken werd deze laatste bijwerking gezien bij ongeveer 1 procent van de patiënten die gerandomiseerd waren naar een PCSK9-remmer.
De incidentie van cognitieve problemen, hoewel laag, heeft enkele waarschuwende vlaggen doen rijzen. In een deelonderzoek van de FOURIER-studie waren er geen significante verschillen in cognitieve functie tussen mensen die evolocumab plus een statine kregen, vergeleken met mensen die alleen een statine kregen. De vraag blijft echter of het gedurende lange tijd naar zeer lage niveaus drijven van het cholesterolgehalte het risico op cognitieve achteruitgang kan vergroten, welke medicijnen daarvoor ook worden gebruikt. Nogmaals, follow-up op langere termijn is nodig om deze belangrijke vraag beter onder de knie te krijgen.
PCSK9-remmers in perspectief
De PCSK9-remmers kunnen inderdaad een belangrijke doorbraak blijken te zijn bij de behandeling van cholesterol en bij het verminderen van het cardiovasculaire risico. Ondanks al het enthousiasme van veel cardiologen, moeten we de zaken voorlopig in het juiste perspectief houden.
Ten eerste, hoewel cardiovasculaire resultaten met deze nieuwe medicijnen significant lijken te zijn verbeterd (in relatief korte-termijnonderzoeken), is de omvang van de verbetering tot dusverre niet erg groot. Follow-up op langere termijn zal nodig zijn om echt te zien hoeveel voordeel deze medicijnen opleveren - en in het bijzonder of ze uiteindelijk een langetermijnvoordeel zullen opleveren bij overlijden.
Ten tweede zijn de PCSK9-remmers, net als alle moderne 'designergeneesmiddelen' (geneesmiddelen op maat gemaakt voor een specifiek moleculair doelwit), nog steeds duur. Het gebruik ervan, althans in de eerste jaren, zal vrijwel zeker beperkt blijven tot mensen met een zeer hoog risico, en bij wie het risico niet substantieel kan worden verminderd met statines, zoals mensen met familiaire hypercholesterolemie.
Ten derde, terwijl er over deze medicijnen wordt gesproken als vervanging voor statinetherapie, moeten we zorgvuldig opmerken dat de klinische onderzoeken tot nu toe ze hebben gebruikt.in aanvulling opstatines, en niet in plaats van statines. We hebben dus eigenlijk geen klinische gegevens om ons te vertellen of het mogelijk levensvatbare statinesubstituten blijken te zijn.
Ten vierde, hoewel het veiligheidsprofiel van de PCSK9-medicijnen tot dusver veelbelovend lijkt, blijven er open vragen; in het bijzonder over de vraag of het gedurende lange tijd naar ultralage niveaus drijven van cholesterol op zijn minst gedeeltelijk contraproductief kan blijken te zijn, vooral wat betreft de cognitieve functie.
Een woord van Verywell
De PCSK9-remmers zijn een nieuwe klasse van cholesterolverlagende medicijnen die zeer effectief zijn in het verlagen van cholesterol, tenminste in combinatie met een statinegeneesmiddel. Ze zijn zeer nuttig gebleken bij mensen met moeilijk te behandelen cholesterol, en met de laatste klinische onderzoeken is er geen onzekerheid meer over hoe goed en in hoeverre ze de klinische resultaten verbeteren.
.jpg)
