Wanneer werd HAART KUNST?

Antiretrovirale therapie wordt gebruikt om hiv te behandelen en bestaat uit een combinatie van geneesmiddelen die verschillende stadia van de replicatiecyclus van het virus blokkeren. Door dit te doen, kan het virus worden onderdrukt tot niet-detecteerbare niveaus waar het het lichaam weinig schade kan berokkenen.

De effectiviteit van de antiretrovirale combinatietherapie werd voor het eerst gerapporteerd door onderzoekers in 1996 op de International AIDS Conference in Vancouver, die de aanpak HAART (zeer actieve antiretrovirale therapie) noemde.

Tegenwoordig wordt de term HAART minder vaak gebruikt en is deze grotendeels in de medische literatuur verdrongen door de vereenvoudigde ART (antiretrovirale therapie). De verandering in terminologie gaat over meer dan alleen semantiek; het weerspiegelt een verschuiving in de doelen en voordelen van hiv-therapie en een stap verwijderd van wat HAART historisch impliceerde.

Voordat HAART

Toen in 1982 de eerste gevallen van hiv in de Verenigde Staten werden vastgesteld, haastten wetenschappers zich om manieren te vinden om een ​​virus te behandelen dat in de moderne geneeskunde weinig prioriteit had.

Het zou vijf jaar duren voordat het eerste antiretrovirale geneesmiddel, AZT (zidovudine) genaamd, in maart 1987 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) werd goedgekeurd. doodvonnis, zou op een dag kunnen worden gecontroleerd.

Ondanks de vroege doorbraak bood AZT slechts bescheiden voordelen, waardoor de overlevingstijden met gemiddeld 24 maanden werden verlengd.

De snelle ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen zorgde ervoor dat het medicijn steeds meer werd gebruikt, terwijl de toxische effecten van het medicijn gebruikers vaak met ernstige bloedarmoede, leverproblemen en andere ondraaglijke complicaties bezorgden.

In 1988 werden drie andere geneesmiddelen snel goedgekeurd - Hivid (ddC, zalcitabine), Videx (ddI, didanosine) en Zerit (d4T, stavudine) - en gebruikt in combinatietherapieën in een poging de levensverwachting verder te verlengen. En hoewel ze zeker hielpen, bleken ze nog giftiger dan AZT en vereisten ze complexe doseringsschema's, vaak met meerdere doses gedurende de dag en nacht.

Wat onderzoekers al snel begonnen te beseffen, is dat deze medicijnen - en daaropvolgende geneesmiddelen zoals Viramune (nevirapine) en Epivir (3TC, lamivudine) - geen duurzame controle konden krijgen omdat ze allemaal vergelijkbare werkingsmechanismen hadden en slechts één van de zeven stadia van de replicatiecyclus van het virus.

Er werd voorgesteld dat het virus door zich op andere stadia te richten veel minder kans zou hebben om zich te vermenigvuldigen en mogelijk volledig onder controle zou kunnen worden gehouden. Die belofte begon in 1995 te worden gerealiseerd met de introductie van een nieuwe klasse antiretrovirale geneesmiddelen, bekend als proteaseremmers (PI's).

Komst van HAART

In 1995 keurde de FDA de eerste proteaseremmer, Invirase (saquinavir), goed. In tegenstelling tot andere antiretrovirale middelen uit die tijd, die het vermogen van het virus om de genetische machinerie van een cel te "kapen" en er een hiv-producerende fabriek van te maken, blokkeerden. blokkeerde het vermogen van het virus om nieuwe kopieën van zichzelf te maken uit structurele eiwitten.

Deze een-tweetje-aanpak bleek het keerpunt te zijn in de groeiende pandemie.

Tijdens de conferentie in Vancouver in 1996 werd gemeld dat het strategisch gebruik van drie geneesmiddelen uit elk van de twee klassen een niet-detecteerbare virale lading kon bereiken en behouden, waardoor de ziekte effectief in remissie werd gebracht.

De nieuwe aanpak kreeg al snel de naam HAART en werd direct geïmplementeerd als zorgstandaard. Binnen een tijdsbestek van drie korte jaren daalde het aantal hiv-sterfgevallen in de Verenigde Staten en Europa met meer dan 50% - de eerste dergelijke neergang sinds het begin van de pandemie.

Toch was HAART verre van perfect en was de gemiddelde levensverwachting, hoewel enorm verbeterd, nog steeds lager dan die van de algemene bevolking. Tegen de eeuwwisseling zou een 20-jarige die antiretrovirale therapie krijgt, mogelijk begin 50 kunnen worden.

Binnen deze context was "zeer effectief" even indicatief voor de beperkingen van HAART als de voordelen ervan.

Voorbij HAART

In 2000 werden de beperkingen van de beschikbare antiretrovirale geneesmiddelen onmiddellijk duidelijk. Ondanks hun vermogen om virale onderdrukking te bereiken, kunnen ze om verschillende redenen buitengewoon uitdagend zijn voor de gebruiker:

• Proteaseremmers van die tijd werden in verband gebracht met potentieel ernstige metabole effecten, waaronder lipodystrofie (de soms ontsierende herverdeling van lichaamsvet), insulineresistentie en hartritmestoornissen.
• AZT, Zerit en andere geneesmiddelen die zijn geclassificeerd als nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) kunnen ernstige perifere neuropathie en mogelijk levensbedreigende melkzuuracidose veroorzaken.
• Geneesmiddelen uit die tijd waren minder "vergevingsgezind" en onderhevig aan de snelle ontwikkeling van geneesmiddelresistentie als de therapietrouw niet perfect was. Sommige niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) zoals Viramune konden resistentie ontwikkelen met slechts één virale mutatie .
• Sommige proteaseremmers, zoals Invirase, hadden elke 8 uur drie capsules nodig - een schema dat voor velen moeilijk vol te houden was op de lange termijn.

Deze problemen waren zo problematisch dat HAART standaard werd uitgesteld totdat de immuunfunctie onder een bepaalde drempel daalde (namelijk een CD4-telling van minder dan 350). De risico's van vroege behandeling op dat moment werden gezien als groter dan de voordelen.

Dat veranderde allemaal in 2001 met de introductie van Viread (tenofovirdisoproxilfumaraat), een nieuw type NRTI dat veel minder bijwerkingen had, diepe weerstand kon overwinnen en slechts één pil per dag nodig had.

Tegen 2005, toen de levensverwachting steeg en het sterftecijfer wereldwijd daalde, konden onderzoekers aantonen dat de behandeling van hiv op het moment van diagnose ernstige hiv-geassocieerde en niet-hiv-geassocieerde ziekten met maar liefst 61%.

Omdat universele behandeling bij diagnose wereldwijd de nieuwe standaard werd, begon de medische gemeenschap ART te gebruiken om een ​​therapeutische benadering te beschrijven die nu meer was dan alleen 'zeer effectief'.

KUNST vandaag

Het belangrijkste verschil tussen HAART van eind jaren negentig / begin 2000 en ART van vandaag is dat hiv echt kan worden beschouwd als een chronische, beheersbare aandoening. Niet alleen kan een 20-jarige bij wie tegenwoordig hiv wordt vastgesteld, tot ver in de zeventig leven, maar ze kunnen dit ook doen met medicijnen die veiliger, duurzamer en gemakkelijker in te nemen zijn.

Nieuwere medicijnen en medicijnklassen

In de afgelopen jaren zijn er nieuwere klassen antiretrovirale geneesmiddelen ontwikkeld om het virus op verschillende manieren aan te vallen. Sommige verhinderen de aanhechting van HIV aan gastheercellen (entry / attachment-remmers), terwijl andere de integratie van virale codering in de kern van de gastheercel blokkeren (integraseremmers).

Bovendien zijn er nieuwere versies van PI's, NRTI's en NNRTI's gemaakt die een betere farmacokinetiek (geneesmiddelactiviteit), minder bijwerkingen en betere geneesmiddelresistentieprofielen bieden.

Een voorbeeld hiervan is een bijgewerkte versie van Viread, tenofoviralafenamide (TAF) genaamd. In plaats van het medicijn rechtstreeks af te geven, is TAF een inactieve "pro-drug" die door het lichaam wordt omgezet in tenofovir. Hierdoor wordt de dosis verlaagd van 300 mg naar 25 mg met dezelfde klinische resultaten, terwijl het risico op nierproblemen bij het gebruik van Viread wordt verminderd.

Combinatiegeneesmiddelen met vaste dosis

Een andere vooruitgang in de therapie is de ontwikkeling van geneesmiddelen met een vaste dosis combinatie (FDC) die een complete therapie kunnen leveren met slechts één pil per dag. Tegenwoordig zijn er 13 van deze alles-in-één medicijnen goedgekeurd door de FDA.

Formuleringen met één pil verbeterden niet alleen de therapietrouw, maar er is aangetoond dat ze het risico op ernstige ziekten en ziekenhuisopnames significant verminderen in vergelijking met antiretrovirale therapieën met meerdere pillen.

Combinatietherapie opnieuw gedefinieerd

De term HAART is al lang synoniem met drievoudige medicamenteuze therapie. En hoewel het waar is dat ART typisch uit drie of meer antiretrovirale middelen bestaat, heeft verbeterde farmacokinetiek het nu mogelijk gemaakt om HIV te behandelen met slechts twee antiretrovirale geneesmiddelen.

In 2019 keurde de FDA de eerste volledige therapie met twee geneesmiddelen goed, bekend als Dovato, die een nieuwere generatie integraseremmer genaamd dolutegravir combineert met een oudere NRTI genaamd lamivudine. De combinatie is net zo effectief gebleken als standaard drievoudige therapie met minder bijwerkingen.

De definitie van ART werd verder omgedraaid door de introductie in 2021 van een injecteerbare therapie die bekend staat als Cabenuva.

Cabenuva is de eersteeens per maandtherapie in staat om aanhoudende virale suppressie te bereiken met één injectie van de integraseremmer cabotegravir en één injectie van een nieuwere NNRTI, rilpivirine genaamd.

Dergelijke vorderingen herdefiniëren wat KUNST betekent en wat het uiteindelijk zou kunnen worden.

Een woord van Verywell

Hoewel de doelen van antiretrovirale therapie hetzelfde blijven, vertoont ART vandaag slechts een vluchtige gelijkenis met HAART uit het verleden. Zonder uitzondering wegen de voordelen van de behandeling ruimschoots op tegen eventuele zorgen die u heeft over de medicijnen of hun bijwerkingen.

Bovendien strekken de voordelen zich uit tot degenen die niet besmet zijn. Baanbrekend onderzoek gepubliceerd in een 2019-editie vanDeLancetconcludeerde dat mensen met hiv die een niet-detecteerbare virale infectie bereiken, geen kans hebben om anderen te infecteren.

Deze factoren onderstrepen de noodzaak van HIV-tests en illustreren waarom de Amerikaanse Preventive Services Task Force de eenmalige HIV-tests aanbeveelt van alle Amerikanen van 15 tot 65 jaar als onderdeel van een routinematig doktersbezoek.