Verlies van heterozygotie (LOH) verwijst naar een specifiek type genetische mutatie waarbij één normale kopie van een gen of een groep genen verloren gaat. In sommige gevallen kan verlies van heterozygotie bijdragen aan de ontwikkeling van kanker.
LOH van bepaalde genen is geassocieerd met specifieke kankertypes, zoals colorectale kanker en kleincellige longkanker. LOH is ook bijzonder significant bij personen die aanleg voor kanker hebben geërfd.
Andrew Brookes / Getty ImagesWat is heterozygotie?
U erft uw genetisch materiaal (DNA) van uw ouders dat de informatie bevat die uw lichaam nodig heeft om de vele eiwitten aan te maken die het nodig heeft. Uw genen, die specifieke DNA-segmenten zijn, coderen voor deze noodzakelijke informatie. Onderzoekers schatten dat er ongeveer 19.000 tot 22.000 verschillende genen in dit DNA zijn gecodeerd, en bijna al uw cellen bevatten een kopie.
Genen kunnen kleine variaties hebben die bijdragen aan verschillen tussen mensen. Deze genetische variaties worden 'allelen' genoemd. Van de meeste genen (met uitzondering van geslachtschromosomen) moet u twee exemplaren erven: één van uw moeder en één van uw vader.
Als een persoon twee dezelfde varianten van hetzelfde gen heeft, worden ze homozygoot genoemd voor dat allel. Als een persoon twee verschillende varianten van dat gen heeft, worden ze heterozygoot voor dat allel genoemd.
Er zijn veel verschillende genetische aandoeningen die worden veroorzaakt door abnormale genvariaties. Sommige hiervan komen alleen voor bij mensen die homozygoot zijn voor het abnormale gen (met twee kopieën), terwijl andere voorkomen bij mensen die slechts één kopie van het abnormale gen hebben (heterozygoot).
Wat is verlies van heterozygotie?
Bij LOH gaat een gen of een hele groep naburige genen verloren en is deze niet langer aanwezig in de aangetaste cel. Dit kan gebeuren wanneer dat deel van het DNA per ongeluk wordt verwijderd, misschien wanneer de cel een normale deling en replicatie ondergaat.
Het gen is misschien helemaal verdwenen, of een deel ervan is mogelijk verplaatst naar een andere locatie op het DNA. In beide gevallen kan het eiwit dat door het gen wordt gecodeerd, niet correct worden gemaakt. In plaats van dat er twee verschillende versies van hetzelfde gen aanwezig zijn (heterozygotie), is nu één kopie van het gen verdwenen. Daarom wordt het genoemdverliesvan heterozygotie.
Het is gemakkelijk om LOH te verwarren met homozygotie. Mensen die homozygoot zijn voor een gen, hebben echter twee zeer vergelijkbare kopieën van hetzelfde gen, terwijl mensen met LOH slechts één kopie hebben.
Rol van kankerverwekkende stoffen
Kankerverwekkende stoffen kunnen LOH en andere soorten genetische fouten waarschijnlijker maken. Kankerverwekkende stoffen zijn stoffen die direct of indirect uw DNA kunnen beschadigen. Enkele veel voorkomende bronnen van kankerverwekkende stoffen zijn roken, asbest en ultraviolet licht van de zon. Blootstelling aan deze kankerverwekkende stoffen vergroot de kans dat LOH optreedt.
LOH en kanker
LOH is een veel voorkomende gebeurtenis in het proces van oncogenese, het proces waarbij een normale cel verandert in een kankercel en abnormaal begint te repliceren. Het is een van de soorten genetische mutaties die een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van kanker.
Kankercellen vertonen meestal meerdere soorten genetische veranderingen - LOH in een of meer genen kan een van deze veranderingen zijn. LOH kan zowel bij erfelijke kankersyndromen als bij andere soorten kanker voorkomen.
Er zijn op zijn minst een aantal verschillende manieren waarop LOH problematisch kan zijn. Soms kan de cel nadat LOH optreedt, niet genoeg van het normale eiwit uit het resterende gen maken. Andere keren is er een slechte mutatie in het resterende gen - het kan aanwezig zijn vanaf de geboorte of later optreden. In beide gevallen kan uit het benodigde gen niet genoeg normaal eiwit worden gemaakt.
Sommige genen kunnen voor LOH verloren gaan zonder een probleem te veroorzaken. LOH in specifieke typen genen baart echter meer zorgen. Deze genen, tumorsuppressorgenen genoemd, zijn zeer belangrijke genen voor kankerpreventie en werken normaal gesproken om de celcyclus te reguleren. Ze zorgen ervoor dat de cel niet onnodig repliceert en deelt.
Wanneer tumorsuppressorgenen afwezig of niet-functioneel zijn vanwege LOH, kan de cel abnormaal beginnen te delen en kankerachtig worden.
LOH komt voor bij veel verschillende soorten kanker. Onderzoekers hebben echter ontdekt dat LOH in bepaalde genen heel gebruikelijk is bij specifieke kankersoorten. Voorbeelden zijn:
- het APC-gen (vaak gevonden bij colorectaal carcinoom)
- het PTEN-gen (vaak aangetroffen bij prostaatkanker en glioblastoom)
- het RB1-gen (vaak aangetroffen bij retinoblastoom, borstcarcinoom en osteosarcoom)
Mutaties zoals LOH in andere tumorsuppressorgenen zoals p53 worden verondersteld aanwezig te zijn bij veel verschillende individuen met veel verschillende kankertypes. Over het algemeen wordt aangenomen dat LOH van het ene of het andere gen relatief vaak voorkomt bij alle soorten kanker.
LOH en erfelijke kankers
Hoewel LOH wordt gezien bij een aantal verschillende soorten kanker, kan het vooral belangrijk zijn voor bepaalde erfelijke soorten kanker.
Als een persoon een erfelijke kankeraandoening heeft, kunnen er meerdere familieleden zijn met dezelfde soort kanker en hebben ze een hoger risico om op jongere leeftijd kanker te krijgen. Dit komt vaak voor omdat een persoon een of meer defecte genen van zijn ouders heeft geërfd Veel mensen zijn het meest bekend met erfelijke kankers die bij sommige mensen met borstkanker voorkomen.
Zo wordt gedacht dat veel gevallen van retinoblastoom voortkomen uit een erfelijke kankeraandoening. De persoon kan een slechte kopie van een RB1-gen (een belangrijk tumorsuppressorgen) erven, maar ze erft ook een goede kopie van haar andere ouder. Als LOH optreedt en de kopie van het goede gen elimineert, ontwikkelt ze waarschijnlijk retinoblastoom.
Individuen ontwikkelen in deze gevallen vaak op jonge leeftijd meerdere tumoren.
LOH en kankerbehandeling
Veel mensen realiseren zich niet dat de term 'kanker' verwijst naar een grote en diverse groep ziekten. Zelfs kankers van hetzelfde orgaan kunnen verschillende fysieke en genetische kenmerken hebben. Misschien nog belangrijker is dat verschillende soorten kanker anders kunnen reageren op kankerbehandelingen.
Onderzoekers beginnen specifieke behandelingen te ontwikkelen die helpen bij de behandeling van kankers die worden veroorzaakt door bepaalde soorten mutaties, zoals voor mensen met specifieke soorten chronische myeloïde leukemie.
Naarmate onderzoekers meer begrijpen van de verschillende subtypes van kanker die door verschillende mutaties worden veroorzaakt, zal dit leiden tot meer gepersonaliseerde en specifiek op maat gemaakte kankerbehandeling. Dit zich ontwikkelende gebied van de geneeskunde wordt precisiegeneeskunde genoemd.
Onderzoek bevindt zich voor het grootste deel nog in de kinderschoenen. Momenteel zijn het meestal alleen mensen met bepaalde soorten kanker, zoals sommige longkankers, die er baat bij hebben om hun tumor genetisch te laten sequencen. Dit kan echter vaker voorkomen naarmate de sequentietechnieken gestroomlijnder worden en er meer behandelingen beschikbaar komen voor mensen met specifieke mutaties.
Als een ander voorbeeld: het kan zinvol zijn voor mensen met bepaalde soorten glioom om informatie te krijgen over de mutaties die aanwezig zijn in hun kankercellen. Er zijn aanwijzingen dat mensen met een glioom en een specifiek type LOH (1p / 19q genoemd) mogelijk beter reageren als ze naast standaard chemotherapiebehandelingen ook bestraling krijgen.
Naarmate er meer wordt geleerd over de specifieke soorten LOH en andere genetische problemen die bij kanker aanwezig zijn, zullen onderzoekers waarschijnlijk steeds meer gerichte behandelingen ontwikkelen. Omdat LOH zo vaak voorkomt bij kanker, is het waarschijnlijk dat behandelingen die gericht zijn op het aanpakken van specifieke gevallen van LOH in de toekomst vaker zullen voorkomen. Elk jaar vinden er op dit gebied nieuwe innovaties plaats.
Een woord van Verywell
LOH en kankergenetica zijn complexe onderwerpen, dus het is normaal dat je in eerste instantie niet alles volledig begrijpt. Aarzel niet om uw arts te vragen of het in uw specifieke situatie zinvol is om de genetica van uw kanker te sequencen. In sommige gevallen is het misschien niet nuttig omdat het uw behandeling niet zou veranderen. In sommige situaties kan het echter nuttig zijn om dergelijke tests uit te voeren.
