Families met aanleg voor kanker: het Li-Fraumeni-syndroom

Li-Fraumeni-syndroom, of LFS, is een genetische aandoening die mensen vatbaar maakt voor verschillende soorten kanker. Mensen met LFS ontwikkelen deze kankers vaak eerder in hun leven dan typisch is voor de algemene bevolking. Er kan ook een groter risico zijn op tweede of volgende kankers bij LFS.

Het syndroom werd voor het eerst herkend in verschillende families die op jonge leeftijd een grote verscheidenheid aan verschillende kankers ontwikkelden, met name sarcomen. Bovendien leken familieleden in de loop van hun leven meer kans te hebben op het ontwikkelen van meerdere nieuwe en verschillende kankers. Frederick Li en Joseph Fraumeni Jr. waren de artsen die deze bevindingen voor het eerst rapporteerden in 1969, en zo kreeg LFS zijn naam.

Waarom het hogere risico op kanker?

Mensen met het Li-Fraumeni-syndroom hebben een hoger risico op kanker omdat ze een zogenaamde kiembaanmutatie hebben geërfd in een belangrijk gen genaamdTP53.

Een kiembaanmutatie is een genetische verandering die heeft plaatsgevonden in de kiembaan van de ouders van het getroffen individu - dat wil zeggen dat er aanvankelijk een mutatie optreedt in de cellen in de eierstokken of teelballen die aanleiding geven tot eicel en sperma. Mutaties in deze cellen zijn de enige soorten mutaties die direct aan het nageslacht kunnen worden doorgegeven op het moment van conceptie, wanneer het ei en het sperma samenkomen om een ​​zygote te vormen. Aldus zullen kiembaanmutaties elke cel in het lichaam van het nieuwe nageslacht aantasten; Daarentegen ontwikkelen somatische mutaties zich ergens bij een individu op een bepaald momentnaconceptie, of veel, veel later, en ze beïnvloeden een variabel aantal cellen in het lichaam.

De belangrijkste kiemlijnmutaties in families met LFS zijn die die de functie van deTP53gen. In de wereld van kankeronderzoek, deTP53 gen is zo belangrijk dat het de "bewaker van het genoom" wordt genoemd.

TP53 is een tumoronderdrukkend gen, dat wil zeggen, het is een gen dat een cel beschermt tegen een stap op weg naar kanker. Wanneer dit gen zodanig muteert dat het niet werkt zoals het bedoeld is, of dat zijn functie sterk wordt verminderd, kan de cel kanker ontwikkelen, vaak in combinatie met andere genetische veranderingen. Testen opTP53 kiembaanmutaties werden voor het eerst ontwikkeld in 1990, toen het verband tussen p53 en LFS werd bevestigd. Sindsdien zijn bijna 250 mutaties in deTP53 gen zijn gedetecteerd.

Een mutatie in een ander gen, hCHK2, is ook in verband gebracht met LFS; de betekenis ervan is echter onduidelijk. Het hCHK2-gen is een tumorsuppressorgen dat wordt geactiveerd als reactie op DNA-schade. Slechts een klein aantal families draagt ​​deze mutatie en de getroffenen hebben een vergelijkbare reeks maligniteiten als die met de TP53-mutaties.

Hoe hoog is het risico?

Er wordt geschat dat een persoon met LFS in het algemeen een kans van 50% heeft om kanker te ontwikkelen tegen de leeftijd van 40 jaar en een kans van maar liefst 90% tegen de leeftijd van 60 jaar. Als u LFS heeft, hangt uw individuele risico gedeeltelijk af. of u een man of een vrouw bent, waarbij vrouwen over het algemeen een hoger risico lopen dan mannen.

Als je kijkt naar het levenslange risico op kanker bij mannen en vrouwen met LFS op de leeftijd van 50, dan is het risico op het ontwikkelen van kanker als volgt verdeeld: 93% voor vrouwen en 68% voor mannen. Als ze kanker krijgen, hebben vrouwen ook de neiging om die kanker op jongere leeftijd te krijgen: gemiddeld 29 jaar, tegenover 40 jaar bij mannen.

Volgens de studie van Mai en collega's is het hogere risico bij vrouwen voornamelijk te wijten aan vroeg optredende borstkanker. Deze onderzoekers ontdekten ook dat onder vrouwen die positief testtenTP53mutaties was borstkanker verreweg de meest voorkomende maligniteit. De cumulatieve incidentie van borstkanker was ongeveer 85% op de leeftijd van 60. In hetzelfde onderzoek nam het risico op borstkanker significant toe tijdens de 20-er jaren van een vrouw, wat bevestigt dat borstkankerscreening vanaf 20 jaar een goede praktijk is bij vrouwen met LFS.

Dit risiconiveau voorTP53mutaties is vergelijkbaar met die bij vrouwen met kiembaanmutaties in BRCA1 en BRCA2 - genen die bekendheid kregen met berichtgeving in de media over genetische testen van BRCA1 / 2-mutaties en preventieve borstamputaties (door beroemdheden zoals Angelina Jolie).

Wat zijn de betrokken kernkankers?

Elke vorm van kanker kan zich op elk moment bij elk individu ontwikkelen. Het is echter bekend dat mensen met LFS vroege kankerdiagnoses hebben en een hoog levenslange risico op verschillende 'kern'-soorten kanker, waaronder de volgende:

• Osteosarcoom - de meest voorkomende vorm van kanker die begint in de botten
• Weke delen sarcomen - een type kanker dat ontstaat uit bepaalde weefsels, zoals vet, spieren, zenuwen, bindweefsel, bloedvaten of diep huidweefsel
• Borstkanker met vroege aanvang
• Hersentumors
• Leukemie - een kanker van de bloedvormende cellen
• Bijnierschorscarcinoom - een kanker van de bijnierschors, de buitenste laag van de bijnieren (de bijnieren liggen bovenop de nieren en spelen een belangrijke rol bij verschillende hormonale functies)

In een studie van Kleihues uit 1997 was osteosarcoom het meest voorkomende sarcoom bij LFS, overeenkomend met 12,6% van de gevallen, gevolgd door hersentumoren (12%) en wekedelensarcomen (11,6%). Van de wekedelensarcomen werden rabdomyosarcomen het vaakst geïdentificeerd. Andere, minder vaak voorkomende sarcomen zijn fibrosarcomen (die niet langer als een echte entiteit worden beschouwd), atypische fibroxanthomen, leiomyosarcomen, orbitale liposarcomen, spoelcelsarcomen en ongedifferentieerde pleomorfe sarcomen. Hematologische neoplasmata of bloedkankers (zoals acute lymfoblastische leukemie en Hodgkin-lymfoom) en adrenocorticale carcinomen kwamen voor met een frequentie van respectievelijk 4,2% en 3,6%.

Aangezien er meer families met genetische mutaties die kenmerkend zijn voor LFS zijn geïdentificeerd, zijn er veel meer kankers bij betrokken.

Het LFS-kankerspectrum is uitgebreid met melanoom-, long-, maagdarmkanaal-, schildklier-, eierstok- en andere kankers.

Op basis van traditionele beoordelingen lijkt het risico op het ontwikkelen van wekedelensarcoom en hersenkanker het grootst te zijn in de kindertijd, terwijl het risico op osteosarcoom het hoogst kan zijn tijdens de adolescentie, en het risico op borstkanker bij vrouwen aanzienlijk toeneemt rond de leeftijd van 20 jaar en doorgaat tot op latere leeftijd. volwassenheid. Deze statistieken zijn echter aan verandering onderhevig, aangezien de testmethoden voor genen met aanleg voor kanker zich hebben ontwikkeld.

Hoe wordt het Li-Fraumeni-syndroom gedefinieerd?

Er zijn verschillende criteria en definities voor dit syndroom. Sommige zijn meer inclusief dan andere. Klassieke LFS is de meest beperkende definitie, aangezien het een sarcoomdiagnose vereist vóór de leeftijd van 45 jaar, terwijl daaropvolgende definities, zoals de Chompret-criteria, proberen de evoluerende wetenschappelijke kennis over tumortypen en leeftijden bij de diagnose te vouwen.

Klassieke LFS-criteria:

• U wordt gediagnosticeerd met een sarcoom (een kankertype dat cellen van spier- / skelet- / gewrichts- / vetoorsprong omvat) vóór de leeftijd van 45 jaar en
• Laat een eerstegraads familielid (ouder, broer of zus of kind) bij wie kanker is vastgesteld vóór de leeftijd van 45 jaar en
• Zorg voor een ander familielid in de eerste of tweede graad (inclusief tantes, ooms en meer) met kanker die vóór de leeftijd van 45 jaar is gediagnosticeerd, of een sarcoom die op elke leeftijd is gediagnosticeerd.

Li-Fraumeni-achtige (LFL) criteria:

• De LFL-criteria werpen een breder net met andere kankertypes en omvatten enkele familieleden die na de leeftijd van 45 zijn gediagnosticeerd, en er zijn twee verschillende definities in gebruik:
• Berkdefinitie: u hebt de diagnose kanker of sarcoom bij kinderen, hersentumor of bijnierschorscarcinoom gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 45 jaar en u hebt een familielid in de eerste of tweede graad met een typische Li-Fraumeni-kanker (sarcoom, borstkanker, hersentumor, bijnierschorscarcinoom of leukemie) op elke leeftijd en een eerste- of tweedegraads familielid hebben met kanker vóór de leeftijd van 60 jaar.
• Definitie van aal: U hebt op elke leeftijd twee familieleden in de eerste of tweede graad met Li-Fraumeni-gerelateerde maligniteiten (sarcoom, borstkanker, hersentumor, leukemie, bijniertumor, melanoom, prostaatkanker, pancreaskanker).

Chompret criteria:

• U heeft een tumor die behoort tot het Li-Fraumeni-tumorspectrum (wekedelensarcoom, osteosarcoom, premenopauzale borstkanker, hersentumor, bijnierschorscarcinoom, leukemie of bronchoalveolaire longkanker) vóór de leeftijd van 46 jaar en u heeft ten minste één eerste of tweede een familielid met een Li-Fraumeni-tumor (behalve borstkanker, als u borstkanker heeft) vóór de leeftijd van 56 jaar of met meerdere tumoren of
• U heeft meerdere tumoren (behalve meerdere borsttumoren), waarvan er twee behoren tot het Li-Fraumeni-tumorspectrum en de eerste optrad vóór de leeftijd van 46 jaar of
• U heeft de diagnose bijnierschorscarcinoom of plexus choroïdumtumor, ongeacht uw familiegeschiedenis.

Volgens de beoordeling van LFS door Schneider en collega's, heeft ten minste 70% van de personen die klinisch gediagnosticeerd zijn (dat wil zeggen, met behulp van definities zoals hierboven) een identificeerbare schadelijke kiembaanmutatie in deTP53tumor-suppressor-gen.

Beheer van kankers

Als een persoon met LFS kanker ontwikkelt, wordt routinematige kankerbehandeling aanbevolen, met uitzondering van borstkanker, waarbij borstamputatie in plaats van lumpectomie wordt aanbevolen om het risico op een tweede borstkanker te verkleinen en om bestralingstherapie te vermijden.

Degenen met LFS wordt geadviseerd om radiotherapie waar mogelijk te vermijden om het risico op secundaire straling-geïnduceerde maligniteiten te beperken. Wanneer straling echter medisch noodzakelijk wordt geacht om de overlevingskans van een bepaalde maligniteit te verbeteren, mag deze naar goeddunken van de behandelende arts en patiënt worden gebruikt.

Screening en bewaking

Er is een groeiende roep om experts om consensus te bereiken over hoe gezinnen met FLS moeten worden gescreend en verzorgd. Hoewel de wetenschap snel evolueert, bestaat helaas nog geen consensus op alle gebieden.

De frequentie van schadelijkTP53 mutaties in de algemene populatie is onbekend en de werkelijke frequentie van FLS is onbekend. Schattingen variëren tussen 1 op 5.000 en 1 op 20.000. Zoals meer gezinnen ondergaanTP53testen, kan de werkelijke prevalentie van LFS duidelijker worden.

Het risico op borstkanker aanpakken

In de Verenigde Staten bevelen de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) jaarlijkse borst-MRI aan voor mensen met FLS in de leeftijd van 20-29 jaar en jaarlijkse MRI en mammografie van 30 tot 75 jaar. In Australië bevelen nationale richtlijnen aan dat bilaterale borstamputatie moet worden aangeboden; anders wordt een jaarlijkse borst-MRI aanbevolen van 20 tot 50 jaar. Schon en collega's bevelen aan om de optie voor risicoverminderende bilaterale borstamputatie of borstonderzoek te overwegen bij vrouwen zonder kanker met een mutatie in deTP53 gen.

NCCN-aanbevelingen

Op basis van de bevinding dat het risico op borstkanker significant toeneemt na het tweede decennium, zijn aanbevelingen opgenomen dat bilaterale borstamputatie moet worden overwogen vanaf de leeftijd van 20 jaar. Het jaarlijkse risico op borstkanker piekt rond de leeftijd van 40-45 jaar en neemt vervolgens af, zodat bilaterale borstamputatie minder kans om vrouwen ouder dan 60 jaar te helpen.

• Borstbewustzijn, vanaf 18 jaar, met periodiek, consistent zelfonderzoek van de borsten.
• Klinisch borstonderzoek, elke 6–12 maanden, vanaf de leeftijd van 20 jaar
• Leeftijd 20-29 jaar, jaarlijkse borst-MRI-screening met contrast
• Leeftijd 30-75 jaar, jaarlijkse borst-MRI-screening met contrast en mammogram met inachtneming van tomosynthese
• Leeftijd> 75 jaar, behandeling moet op individuele basis worden overwogen.
• Voor vrouwen met eenTP53mutatie die worden behandeld voor borstkanker en die geen bilaterale borstamputatie hebben ondergaan, moet screening met jaarlijkse borst-MRI en mammogram worden voortgezet zoals hierboven beschreven.
• Wanneer de optie van risicoverlagende borstamputatie wordt besproken, moet er advies zijn over de mate van bescherming, de mate van leeftijdsspecifiek kankerrisico, opties voor reconstructie en concurrerende risico's van andere kankers. Psychosociale, sociale en kwaliteit van leven aspecten van het ondergaan van risicoverlagende borstamputatie moeten in dergelijke discussies worden meegenomen.

Andere risico's op kanker aanpakken

NCCN-aanbevelingen

• Uitgebreid lichamelijk onderzoek inclusief neurologisch onderzoek met een hoge verdenkingsindex voor zeldzame kankers en tweede maligniteiten bij overlevenden van kanker elke 6-12 maanden.
• Colonoscopie en bovenste endoscopie elke 2–5 jaar vanaf de leeftijd van 25 jaar of 5 jaar vóór de vroegst bekende colonkanker in de familie (wat het eerst komt).
• Jaarlijks dermatologisch onderzoek vanaf 18 jaar.
• Jaarlijkse MRI van het hele lichaam
• Jaarlijkse MRI van de hersenen kan worden uitgevoerd als onderdeel van de MRI van het hele lichaam of als een afzonderlijk onderzoek.

Andere vormen van screening en bewaking

Er was een pilotstudie met positronemissietomografie (FDG-PET) / CT-scans bij volwassenen met LFS die tumoren detecteerden bij drie van de 15 personen. Hoewel deze PET-CT-scans geweldig zijn voor het vinden van bepaalde tumoren, verhogen ze ook de blootstelling aan straling elke keer dat ze worden gedaan, dus deze scanmethode werd stopgezet en is overgeschakeld naar MRI van het hele lichaam voor volwassenen metTP53schadelijke varianten.

Verschillende onderzoeksgroepen zijn begonnen met het gebruik van een intensief screeningprogramma dat snelle MRI van het hele lichaam, MRI van de hersenen, abdominaal echografisch onderzoek en laboratoriumtests van de bijnierschorsfunctie omvat. Dit soort surveillanceprogramma kan de overleving van mensen met LFS verbeteren door tumoren te detecteren voordat er symptomen zijn, maar er is meer onderzoek nodig om aan te tonen dat dit soort regime werkt bij volwassenen en kinderen met LFS.

Personen met LFS is gevraagd naar hun houding ten opzichte van kankersurveillance, en de meesten lijken te geloven in de waarde van surveillance om tumoren in een vroeg stadium op te sporen. Ze rapporteerden ook een gevoel van controle en veiligheid in verband met deelname aan een regulier surveillanceprogramma.

Kinderen testen op TP53-mutaties

Het is mogelijk om kinderen en adolescenten te testen op de kenmerkende mutaties van LFS, maar er zijn vragen gerezen over de mogelijke risico's, voordelen en beperkingen hiervan, waaronder het ontbreken van bewezen surveillance- of preventiestrategieën en bezorgdheid over stigmatisering en discriminatie.

Het wordt aanbevolen om personen jonger dan 18 jaar te testen opTP53 pathogene varianten worden gedaan binnen een programma dat zowel pre-test als post-test informatie en counseling biedt.