Erfelijke en verworven genmutaties: verschillen in kanker

Het verschil tussen erfelijke (kiembaan) en verworven (somatische) genmutaties bij kanker kan tot veel verwarring leiden. Dit geldt met name als u hoort over genetische tests voor een genetische aanleg voor kanker en tegelijkertijd hoort u over genetische tests voor mutaties die mogelijk te behandelen zijn bij een reeds aanwezige kanker.

Somatische mutaties zijn mutaties die worden verworven tijdens de vorming van kanker en die bij de geboorte niet aanwezig zijn. Ze kunnen niet worden doorgegeven aan kinderen en zijn alleen aanwezig in de cellen die door kanker zijn aangetast. Gerichte therapieën zijn nu beschikbaar voor veel genmutaties die in tumoren worden aangetroffen en die de groei van de kanker vaak kunnen beheersen (althans voor een bepaalde periode).

Kiemlijnmutaties worden daarentegen geërfd van een moeder of vader en vergroten de kans dat iemand kanker krijgt. Dat gezegd hebbende, er is overlap tussen de twee die voor nog meer verwarring zorgen. We bekijken wat een genmutatie precies is, kenmerken van erfelijke en verworven mutaties en geven voorbeelden die u wellicht kent.

Genmutaties en kanker

Genmutaties zijn belangrijk bij de ontwikkeling van kanker, aangezien het deaccumulatievan mutaties (DNA-schade) die leiden tot de vorming van kanker. Genen zijn segmenten van DNA en deze segmenten zijn op hun beurt de blauwdruk voor de productie van eiwitten.

Niet alle genmutaties verhogen het risico op het ontwikkelen van kanker, maar het zijn juist mutaties in genen die verantwoordelijk zijn voor de groei van cellen (driver-mutaties) die kunnen leiden tot de ontwikkeling van de ziekte. Sommige mutaties zijn schadelijk, andere veroorzaken geen veranderingen en sommige zijn juist gunstig.

Genen kunnen op verschillende manieren worden beschadigd. De basen die de ruggengraat van DNA vormen (adenine, guanine, cytosine en thymine) zijn de code die wordt geïnterpreteerd. Elke drie basen zijn geassocieerd met een bepaald aminozuur. Eiwitten worden op hun beurt gevormd door ketens van aminozuren.

Simpel gezegd kunnen mutaties de vervanging, deletie, toevoeging of herschikking van basenparen inhouden. In sommige gevallen kunnen delen van twee chromosomen worden verwisseld (translocatie).

Soorten genmutaties en kanker

Er zijn twee primaire soorten genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van kanker:

Oncogenen: Protooncogenen zijn genen die normaal in het lichaam aanwezig zijn en coderen voor de groei van cellen, waarbij de meeste van deze genen voornamelijk tijdens de ontwikkeling "actief" zijn. Wanneer ze gemuteerd zijn, worden proto-oncogenen omgezet in oncogenen, genen die coderen voor eiwitten die de groei van cellen aansturen op latere leeftijd, wanneer ze normaal gesproken inactief zouden zijn. Een voorbeeld van een oncogen is het HER2-gen dat in sterk toegenomen aantallen aanwezig is in ongeveer 25% van de borstkankertumoren en in sommige longkankertumoren.

Tumorsuppressorgenen: Tumorsuppressorgenen coderen voor eiwitten die in wezen een antikankereffect hebben. Wanneer genen beschadigd zijn (zie hieronder), kunnen deze eiwitten de schade herstellen of leiden tot de dood van de beschadigde cel (zodat deze niet kan blijven groeien en een kwaadaardige tumor kan worden). Niet iedereen die aan kankerverwekkende stoffen wordt blootgesteld, zal kanker krijgen, en de aanwezigheid van tumoronderdrukkende genen is een deel van de reden waarom dit het geval is. Voorbeelden van tumorsuppressorgenen omvatten BRCA-genen en het p53-gen.

Het is meestal (maar niet altijd) een combinatie van mutaties in oncogenen en tumorsuppressorgenen die tot de ontwikkeling van kanker leidt.

Hoe genmutaties optreden

Genen en chromosomen kunnen op verschillende manieren worden beschadigd. Ze kunnen direct worden beschadigd, bijvoorbeeld door straling, of indirect. Stoffen die deze mutaties kunnen veroorzaken, worden kankerverwekkende stoffen genoemd.

Hoewel kankerverwekkende stoffen mutaties kunnen veroorzaken die het proces van kankervorming (inductie) in gang zetten, kunnen andere stoffen die zelf niet kankerverwekkend zijn, tot progressie leiden (promotors). Een voorbeeld is de rol van nicotine bij kanker. Nicotine alleen lijkt geen kanker te veroorzaken, maar kan de ontwikkeling van kanker bevorderen na blootstelling aan andere kankerverwekkende stoffen.

Mutaties komen ook vaak voor als gevolg van de normale groei en metabolisme van het lichaam. Elke keer dat een cel zich deelt, bestaat de kans dat er een fout optreedt.

Epigenetica

Er zijn ook niet-structurele veranderingen die belangrijk lijken te zijn bij kanker. Het gebied van epigenetica kijkt naar veranderingen in de expressie van genen die niet gerelateerd zijn aan structurele veranderingen (zoals DNA-methylatie, histonmodificatie en RNA-interferentie). In dit geval zijn de "letters" waaruit de code bestaat die wordt geïnterpreteerd, ongewijzigd, maar het gen kan in wezen zijn in- of uitgeschakeld. Een bemoedigend punt dat uit deze onderzoeken naar voren is gekomen, is dat epigenetische veranderingen (in tegenstelling tot structurele veranderingen) in het DNA soms omkeerbaar zijn.

Naarmate de wetenschap van kankergenomica vordert, zullen we waarschijnlijk veel meer leren over de specifieke kankerverwekkende stoffen die tot kanker leiden. In sommige gevallen is reeds de "genetische handtekening" van een tumor gevonden om een ​​bepaalde risicofactor te vermoeden. Bepaalde mutaties komen bijvoorbeeld vaker voor bij mensen die roken en longkanker krijgen, terwijl andere mutaties vaak worden gezien bij niet-rokers die de ziekte ontwikkelen.

Somatische (verworven) genmutaties bij kanker

Somatische genmutaties zijn mutaties die zijn verworven na de geboorte (of in ieder geval na de conceptie, aangezien sommige kunnen optreden tijdens de ontwikkeling van de foetus in de baarmoeder). Ze zijn alleen aanwezig in de cellen die een kwaadaardige tumor worden en niet in alle weefsels van het lichaam. Somatische mutaties die vroeg in de ontwikkeling optreden, kunnen meer cellen aantasten (mozaïcisme).

Somatische mutaties worden vaak aandrijfmutaties genoemd, omdat ze de groei van kanker stimuleren. In de afgelopen jaren is een aantal medicijnen ontwikkeld die gericht zijn op deze mutaties om de groei van kanker te beheersen. Wanneer een somatische mutatie wordt gedetecteerd waarvoor een gerichte therapie is ontwikkeld, wordt dit eenuitvoerbaarmutatie. Het gebied van de geneeskunde dat bekend staat als precisiegeneeskunde, is het resultaat van medicijnen zoals deze die zijn ontworpen voor specifieke genmutaties in kankercellen.

U kunt de term "genomische veranderingen" horen wanneer u over deze therapieën praat, aangezien niet alle veranderingen per se mutaties zijn. Sommige genetische veranderingen bestaan ​​bijvoorbeeld uit herschikkingen en meer.

Enkele voorbeelden van genomische veranderingen bij kanker zijn:

• EGFR-mutaties, ALK-herrangschikkingen, ROS1-herrangschikkingen, MET en RET bij longkanker
• BRAF-mutaties bij melanoom (ook aangetroffen bij sommige longkankers)
• HER2-gerichte therapieën voor borstkanker
• mTOR-remmers voor nierkanker

Germline (erfelijke) genmutaties bij kanker

Germline-mutaties zijn mutaties die zijn geërfd van een moeder of vader en aanwezig zijn op het moment van conceptie. De term "kiemlijn" is te wijten aan het feit dat de mutaties aanwezig zijn in eieren en sperma, die "kiemcellen" worden genoemd. Deze mutaties bevinden zich in alle cellen van het lichaam en blijven het hele leven bestaan.

Soms treedt een mutatie op op het moment van conceptie (sporadische mutaties), zodat deze niet wordt geërfd van een moeder of vader, maar kan worden doorgegeven aan het nageslacht.

Kiembaanmutaties kunnen autosomaal dominant zijn (als een ouder de mutatie heeft, is er een kans van 50-50 dat een kind de mutatie zal erven) of autosomaal recessief (gemiddeld zal een op de vier kinderen de mutatie erven).

Kiembaanmutaties variëren ook in hun "penetrantie". Genpenetrantie verwijst naar het percentage mensen dat een bepaalde variant van een gen draagt ​​dat de 'eigenschap' tot uitdrukking zal brengen. Niet iedereen die drager is van een BRCA-mutatie of een van de andere genmutaties die het risico op borstkanker verhogen, ontwikkelt borstkanker als gevolg van "onvolledige penetratie".

Naast verschillen in penetrantie bij een specifieke genmutatie, is er ook een verschil in penetrantie tussen genmutaties die het risico op kanker verhogen. Bij sommige mutaties kan het risico op kanker 80% zijn, terwijl bij andere het risico slechts in geringe mate verhoogd kan zijn.

Hoge en lage penetrantie is gemakkelijker te begrijpen als je nadenkt over de functie van een gen. Een gen codeert meestal voor een specifiek eiwit. Het eiwit dat het resultaat is van een abnormaal "recept" is misschien maar iets minder effectief in het doen van zijn werk, of is misschien helemaal niet in staat zijn werk te doen.

Een specifiek type genmutatie zoals BRCA2-mutaties kan het risico op een aantal verschillende kankers verhogen (er zijn eigenlijk veel manieren waarop het BRCA2-gen kan worden gemuteerd).

Wanneer kankers ontstaan ​​als gevolg van kiembaanmutaties, worden ze beschouwd als erfelijke kankers en wordt aangenomen dat kiembaanmutaties verantwoordelijk zijn voor 5% tot 20% van de kankers.

De term "familiaire kanker" kan worden gebruikt wanneer een persoon een bekende genetische mutatie heeft die het risico verhoogt, of wanneer een mutatie of andere verandering wordt vermoed op basis van clustering van kankers in de familie, maar de huidige tests kunnen een mutatie niet identificeren. De wetenschap rond de genetica van kanker breidt zich snel uit, maar staat in veel opzichten nog in de kinderschoenen. Het is waarschijnlijk dat ons begrip van erfelijke / familiaire kanker in de nabije toekomst aanzienlijk zal toenemen.

Genoombrede associatiestudies (GWAS) kunnen ook onthullend zijn. In sommige gevallen kan het een combinatie van genen zijn, waaronder genen die in een aanzienlijk deel van de populatie aanwezig zijn, die een verhoogd risico met zich meebrengt. GWAS kijken naar het hele genoom van mensen met een eigenschap (zoals kanker) en vergelijken dat met mensen zonder de eigenschap (zoals kanker) om te zoeken naar verschillen in DNA (single nucleotide polymorfismen). Uit deze onderzoeken is al gebleken dat een aandoening waarvan voorheen werd aangenomen dat deze grotendeels van invloed was op de omgeving (maculadegeneratie met aanvang op de leeftijd), een zeer sterke genetische component heeft.

Overlap en verwarring

Er kan overlap zijn tussen erfelijke en verworven mutaties en dit kan tot aanzienlijke verwarring leiden.

Specifieke mutaties kunnen somatisch of kiemlijn zijn

Sommige genmutaties kunnen erfelijk of verworven zijn. De meeste p53-genmutaties zijn bijvoorbeeld somatisch of ontwikkelen zich tijdens de volwassenheid. Veel minder vaak kunnen p53-mutaties worden geërfd en aanleiding geven tot een syndroom dat bekend staat als het Li-Fraumeni-syndroom.

Niet alle te targeten mutaties zijn somatisch (verworven)

EGFR-mutaties bij longkanker zijn meestal somatische mutaties die worden opgedaan tijdens het proces van kankerontwikkeling. Sommige mensen die met EGFR-remmers worden behandeld, ontwikkelen een resistentiemutatie die bekend staat als T 790M. Door deze "secundaire" mutatie kunnen de kankercellen de geblokkeerde route omzeilen en weer groeien.

Wanneer T 790M-mutaties worden gevonden bij mensen die niet zijn behandeld met EGFR-remmers, kunnen ze echter kiembaanmutaties vertegenwoordigen, en mensen die T 790M-mutaties in de kiemlijn hebben en nooit hebben gerookt, hebben meer kans op het ontwikkelen van longkanker dan mensen zonder de mutatie die hebben gerookt.

Effect van kiembaanmutaties op de behandeling

Zelfs als er somatische mutaties in een tumor aanwezig zijn, kan de aanwezigheid van kiembaanmutaties de behandeling beïnvloeden. Sommige behandelingen (PARP-remmers) kunnen bijvoorbeeld relatief weinig worden gebruikt bij mensen met uitgezaaide kanker in het algemeen, maar kunnen effectief zijn bij mensen met BRCA-mutaties.

Interactie van erfelijke en somatische genmutaties

Om verdere verwarring toe te voegen, wordt aangenomen dat erfelijke en somatische genmutaties kunnen interageren bij de ontwikkeling van kanker (carcinogenese) en bij progressie.

Genetisch testen versus genomisch testen bij borstkanker

Genetisch testen in de setting van borstkanker was bijzonder verwarrend en wordt nu soms genetisch testen (bij het zoeken naar erfelijke mutaties) of genomisch testen (bij het zoeken naar verworven mutaties, zoals bepalen of bepaalde mutaties aanwezig zijn in een borsttumor die het risico op recidief verhogen en daarom suggereren dat chemotherapie moet worden gegeven).

Een woord van Verywell

Leren over de verschillen tussen erfelijke en verworven genmutaties is verwarrend maar erg belangrijk. Als u een dierbare heeft aan wie is verteld dat hij een genmutatie in een tumor heeft, kunt u bang zijn dat u ook risico loopt. Het is handig om te weten dat de meeste van deze mutaties niet erfelijk zijn en daarom uw risico niet verhogen. Aan de andere kant biedt het besef van kiembaanmutaties mensen de mogelijkheid om indien nodig genetisch te testen. In sommige gevallen kunnen dan maatregelen worden genomen om het risico te verkleinen. Mensen met een kiembaanmutatie en die hopen hun risico op het ontwikkelen van kanker te verkleinen, worden nu previvors genoemd (overlevende een PRE-aanleg voor kanker).