Een onderzoek naar de cholesterolhypothese

De meeste cardiologen en lipidenexperts onderschrijven de "cholesterolhypothese" al lang. De cholesterolhypothese is, eenvoudig gezegd, dat een verhoogde bloedspiegel van LDL-cholesterol een directe oorzaak is van atherosclerose. Daarom is het ondernemen van actie om ons LDL-cholesterolgehalte te verlagen een belangrijke stap in het verlagen van ons risico op het ontwikkelen van atherosclerotische hart- en vaatziekten.

Decennia lang hebben experts er bij ons op aangedrongen om onze eetgewoonten te veranderen op manieren die zijn ontworpen om ons cholesterolgehalte te verlagen, en farmaceutische bedrijven hebben miljarden dollars uitgegeven aan het ontwikkelen van medicijnen om cholesterol te verlagen. De cholesterolhypothese is niet alleen ingebakken bij artsen en het medisch-industriële complex, maar ook bij de bevolking in het algemeen.

Het kan dus als een verrassing komen om te horen dat veel lipidenexperts en cardiologen zich nu afvragen of de cholesterolhypothese toch waar is. Hoewel het debat tussen professionals over de cholesterolhypothese grotendeels achter de schermen heeft plaatsgevonden en niet in de publieke sfeer, doet dat niets af aan de kracht en passie van het argument. Dus, ondanks de openbare uitspraken van enkele vooraanstaande experts, is de cholesterolhypothese duidelijk geen 'vaste wetenschap'.

De cholesterolhypothese

De cholesterolhypothese is gebaseerd op twee belangrijke observaties. Ten eerste hebben pathologen lang geleden aangetoond dat cholesterolafzettingen een belangrijk onderdeel zijn van atherosclerotische plaques. Ten tweede toonden epidemiologische studies - in het bijzonder de Framingham Heart Study - aan dat mensen met een hoog cholesterolgehalte in het bloed een significant groter risico lopen op een volgende cardiovasculaire aandoening.

Vervolgens, in de jaren negentig, toonden gerandomiseerde klinische onderzoeken aan dat geselecteerde groepen mensen met een verhoogd cholesterolgehalte verbeterde klinische resultaten bereikten wanneer hun LDL-cholesterolwaarden werden verlaagd met statinegeneesmiddelen. Voor veel experts hebben deze onderzoeken de cholesterolhypothese voor eens en voor altijd bewezen.

Nieuwe vragen over de cholesterolhypothese

In de tussenliggende jaren is de cholesterolhypothese echter ernstig in twijfel getrokken. Hoewel verschillende gerandomiseerde klinische onderzoeken met statinegeneesmiddelen de cholesterolhypothese sterk blijven ondersteunen, hebben tal van andere cholesterolverlagende onderzoeken, waarbij andere geneesmiddelen dan statines worden gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen, geen klinisch voordeel aangetoond.

Het probleem is dat, als de cholesterolhypothese echt waar zou zijn, het niet uitmaakt welk medicijn wordt gebruikt om cholesterol te verlagen; elke methode om cholesterol te verlagen zou de klinische resultaten moeten verbeteren.

Maar dat is niet wat er is gezien. Studies waarin het LDL-cholesterolgehalte substantieel en significant werd verlaagd met niacine, ezetimibe, galzuurbindende harsen, fibraten, CETP-remmers, hormoonvervangende therapie bij postmenopauzale vrouwen en vetarme diëten, hebben over het algemeenniet verbeterde cardiovasculaire resultaten konden aantonen. In sommige van deze onderzoeken werd inderdaad een aanzienlijk slechtere cardiovasculaire uitkomst gezien bij behandeling, ondanks verbeterde cholesterolwaarden.

Als een algemene samenvatting van het lichaam van cholesterolverlagende onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd, is het redelijk om te zeggen dat het verlagen van het cholesterolgehalte met statines de cardiovasculaire resultaten lijkt te verbeteren, maar het verlagen ervan met andere interventies niet. Dit resultaat suggereert sterk dat de voordelen van cholesterolverlaging die worden waargenomen bij statinetherapie specifiek zijn voor de statines zelf en niet volledig kunnen worden verklaard door simpelweg het LDL-cholesterol te verlagen. Om deze reden bestaat er ernstige twijfel over de cholesterolhypothese, althans in zijn klassieke vorm.

De groeiende twijfels over de cholesterolhypothese werden in 2013 zeer openbaar met de publicatie van nieuwe richtlijnen voor de behandeling van cholesterol. In een grote breuk met eerdere cholesterolrichtlijnen, verliet de versie van 2013 de aanbeveling om het LDL-cholesterol te verlagen tot specifieke streefwaarden. In plaats daarvan waren de richtlijnen eenvoudigweg gericht op het beslissen welke mensen met statines moesten worden behandeld. In feite wordt voor de meeste patiënten in deze richtlijnen over het algemeen afgeraden om niet-statines te gebruiken om het cholesterol te verlagen. Deze richtlijnen lieten in ieder geval stilzwijgend de klassieke cholesterolhypothese varen en veroorzaakten dus een enorme controverse binnen de cardiologiegemeenschap.

De reden voor het volledig verlaten van de cholesterolhypothese

Het argument voor het dood verklaren van de cholesterolhypothese gaat als volgt: als een hoog LDL-cholesterol echt een directe oorzaak van atherosclerose was, zou het verlagen van het LDL-cholesterolgehalte op welke manier dan ook de cardiovasculaire resultaten moeten verbeteren.Maar na tientallen cholesterolverlagende klinische onderzoeken met veel verschillende cholesterolverlagende middelen, is dit verwachte resultaat niet wat is waargenomen. De cholesterolhypothese moet dus verkeerd zijn.

Statines vormen een speciaal geval als het gaat om cholesterolverlagende therapie. Statines hebben veel effecten op het cardiovasculaire systeem naast het verlagen van het cholesterolgehalte, en deze andere effecten (die samen neerkomen op het stabiliseren van atherosclerotische plaques) zouden veel, zo niet de meeste, van hun feitelijke klinische voordeel kunnen verklaren. Geneesmiddelen die het cholesterol verlagen zonder deze andere, plaque-stabiliserende eigenschappen te hebben, lijken niet in dit soort voordelen te resulteren. Daarom is het redelijk om te veronderstellen dat statines het cardiovasculaire risico niet echt verbeteren door het cholesterolgehalte te verlagen, maar dit eerder zouden kunnen doen door middel van deze andere, niet-cholesterol effecten.

Veel artsen en een behoorlijk aantal cholesterolexperts lijken bereid deze gedachtegang te accepteren en de cholesterolhypothese helemaal los te laten.

De reden om de cholesterolhypothese alleen maar te herzien

Andere experts - waarschijnlijk de meerderheid - zijn het nog steeds helemaal niet eens met het idee dat het cholesterolgehalte niet zo belangrijk is. Ze zijn van mening dat cholesterol er wel degelijk toe doet, hoe je het ook snijdt, als het gaat om atherosclerotische hart- en vaatziekten.

Atherosclerotische plaques zitten simpelweg vol met cholesterol. We hebben ook sterke aanwijzingen dat het cholesterol dat in de plaques terechtkomt, daar wordt afgeleverd door LDL-deeltjes. Bovendien is er op zijn minst enig bewijs dat, wanneer u het LDL-cholesterol in het bloed tot een zeer laag niveau verlaagt, u zelfs kunt beginnen met het omkeren van het atherosclerotische proces - en de plaques doen krimpen. Gezien deze bewijskracht lijkt het erg voorbarig om te beweren dat het cholesterolgehalte er niet toe doet.

Hoewel de oorspronkelijke cholesterolhypothese vrij duidelijk moet worden herzien, is dat de aard van hypothesen. Een hypothese is niets meer dan een werkend model. Naarmate u meer leert, verandert u het model. Door deze redenering is het tijd dat de cholesterolhypothese wordt herzien, niet verlaten.

Herzien naar wat?

Het lijkt zeker dat cholesterol belangrijk is bij de vorming van atherosclerotische plaques. Het lijkt ook duidelijk dat, hoewel een verhoogd LDL-cholesterol in het bloed sterk correleert met het risico op atherosclerose, er meer aan de hand is dan alleen bloedspiegels.

Waarom ontwikkelen sommige mensen met een hoog LDL-cholesterolgehalte nooit significante atherosclerose? Waarom hebben sommige mensen met "normale" LDL-cholesterolspiegels wijdverspreide met cholesterol gevulde atherosclerotische plaques? Waarom verbetert het verlagen van het LDL-cholesterol met het ene medicijn de resultaten, terwijl het verlagen van het LDL-gehalte met een ander medicijn dat niet doet?

Het is nu vrij duidelijk dat het niet alleen de cholesterolspiegels in het bloed zijn die belangrijk zijn - het is ook het type en het gedrag van de lipoproteïnedeeltjes die het cholesterol vervoeren. In het bijzonder is het hoe en wanneer verschillende lipoproteïnedeeltjes een interactie aangaan met het endotheel van de bloedvaten om plaquevorming te bevorderen (of te vertragen). We weten nu bijvoorbeeld dat LDL-cholesteroldeeltjes in verschillende "smaken" voorkomen. Sommige zijn kleine, dichte deeltjes en sommige zijn grote, "donzige" deeltjes, waarbij de eerste veel meer kans heeft atherosclerose te produceren dan de laatste. Bovendien zijn LDL-deeltjes die worden geoxideerd relatief giftig voor de cardiovasculaire gezondheid en is de kans veel groter dat ze atherosclerose verergeren. De samenstelling en het "gedrag" van onze LDL-deeltjes lijken te worden beïnvloed door onze activiteitsniveaus, het soort dieet dat we eten, onze hormoonspiegels, welke medicijnen we voorgeschreven krijgen en waarschijnlijk andere factoren die nog niet zijn gedefinieerd.

Wetenschappers leren snel veel meer over de verschillende lipoproteïnedeeltjes en waarom ze zich op verschillende manieren en onder verschillende omstandigheden gedragen.

Op een gegeven moment zullen we waarschijnlijk een nieuwe, herziene cholesterolhypothese hebben die rekening houdt met onze nieuwe kennis over het gedrag van LDL, HDL en andere lipoproteïnen - gedragingen die bepalen wanneer en hoeveel het cholesterol dat ze dragen, in plaques wordt opgenomen. . En zo'n herziene hypothese (om bruikbaar te zijn) zal nieuwe manieren voorstellen om het gedrag van deze lipoproteïnen te veranderen om hart- en vaatziekten te verminderen.

Hoe zit het met de PCSK9-remmers?

Sommige deskundigen hebben beweerd dat de klinische resultaten die nu met de PCSK9-remmers zijn gerapporteerd, de cholesterolhypothese hebben gered, en in het bijzonder dat er geen enkele herziening van de cholesterolhypothese nodig is in het licht van deze resultaten.

Deze onderzoeken toonden inderdaad aan dat wanneer een PCSK9-remmer wordt toegevoegd aan maximale statinetherapie, er doorgaans ultralage LDL-cholesterolwaarden worden bereikt, en met deze lage cholesterolwaarden wordt een significante verbetering van de klinische resultaten gezien.

Maar dit resultaat betekent niet dat de klassieke cholesterolhypothese daardoor opnieuw wordt vastgesteld. De individuen die in deze onderzoeken werden bestudeerd, kregen immers nog steeds een hoge dosis statinetherapie en kregen daarom alle "extra" plaque-stabiliserende voordelen die statinegeneesmiddelen bieden. Hun klinische reactie was dus niet het gevolg van "pure" cholesterolverlaging. Bovendien nemen de gunstige resultaten die zijn verkregen met PCSK9-medicijnen + statines niet weg dat cholesterolverlaging met andere medicijnen en andere methoden over het algemeen geen voordeel heeft opgeleverd.

Ondanks de resultaten die nu worden gezien met PCSK9-remmers, verklaart de cholesterolhypothese niet voldoende wat is waargenomen in klinische onderzoeken.

Bottom Line

Wat wel duidelijk lijkt, is dat de klassieke cholesterolhypothese - hoe lager uw cholesterolgehalte, hoe lager uw risico - te simplistisch is om ofwel de reeks resultaten uit te leggen die we hebben gezien met de cholesterolverlagende onderzoeken of de optimale methoden om onze cholesterolgerelateerde cardiovasculair risico.

In de tussentijd worden de experts achtergelaten op een ongemakkelijke plek waar de hypothese die ze ons al decennia lang bezighouden duidelijk achterhaald is, maar ze zijn nog niet klaar met een vervanging.

Met dat in gedachten is het belangrijk dat u onthoudt dat veranderingen in levensstijl en medicijnen die zijn voorgeschreven om coronaire aandoeningen te behandelen, waaronder lipidenverlagende medicijnen, bewezen voordelen hebben. Stop nooit een kuur zonder eerst met uw arts te overleggen.