Abscopaal effect bij uitgezaaide kanker

Het abscopale effect is een theorie die beschrijft waarom soms het gebruik van lokale behandeling van een gebied van een uitgezaaide kanker (zoals bestralingstherapie) kan resulteren in een krimp van de kanker in een onbehandeld gebied. Hoewel dit fenomeen in het verleden als een zeldzaam verschijnsel werd beschouwd, komt het steeds vaker voor met de komst van immunotherapiemedicijnen zoals checkpoint-remmers om kanker te behandelen. Het onderliggende mechanisme voor dit fenomeen is nog onduidelijk, maar men denkt dat de lokale behandeling het immuunsysteem zou kunnen stimuleren om kankercellen in een afgelegen gebied aan te vallen.

Cavan-afbeeldingen / Getty-afbeeldingen

Een abscopale respons is het meest waargenomen bij gemetastaseerd melanoom, maar is ook aangetoond bij kankers zoals niet-kleincellige longkanker en nierkanker, en het lijkt erop dat de micro-omgeving rond tumoren (de 'normale' cellen nabij een tumor) kan een rol spelen bij het al dan niet optreden van het effect.

Er zijn veel onbeantwoorde vragen, maar er is een groot aantal klinische onderzoeken gaande op zoek naar antwoorden, evenals naar methoden die mogelijk het abscopale effect zouden kunnen versterken.

Impact en potentieel voor uitgezaaide kanker

Gemetastaseerde kanker, of kanker die is uitgezaaid naar gebieden buiten de oorspronkelijke tumor (kanker in stadium IV), is notoir moeilijk te behandelen.

Hoewel straling van oudsher wordt gebruikt als palliatieve behandeling (om de symptomen te verminderen maar niet om de levensduur te verlengen) of voor lokale bestrijding van kanker, kunnen artsen meer inzicht krijgen in het abscopale effect, waarom het soms voorkomt en methoden om de respons te versterken. methode voor het behandelen van gemetastaseerde ziekte. Met andere woorden, het leren om het abscopale effect te versterken kan ertoe leiden dat straling een standaard onderdeel wordt van de behandeling van (tenminste enkele) uitgezaaide kankers.

Via het abscopale effect kan bestralingstherapie mogelijk ook helpen om mensen te helpen die niet eerder op immunotherapie-medicijnen reageerden.

Basisprincipes van abscopaal effect

Het abscopale effect kan beter worden gedefinieerd door naar de grondwoorden van de term te kijken.Abverwijst naar "een positie verwijderd van" enscopusbetekent "doelwit."

Als zodanig definieert het abscopale effect een behandeling die gericht is op een gebied van kanker van het lichaam en een effect heeft op kanker in een ander deel van het lichaam.

Lokale versus systemische therapie

De betekenis van het abscopale effect is gemakkelijker te begrijpen door kankerbehandelingen in twee hoofdcategorieën te verdelen: lokale en systemische behandelingen.

Lokale behandelingen, zoals chirurgie, bestralingstherapie, protonenbundeltherapie en radiofrequente ablatie, worden meestal gebruikt om kankers in een vroeg stadium te behandelen. Deze behandelingen zijn bedoeld om kankercellen in een lokaal gebied te elimineren, meestal de oorspronkelijke locatie van een tumor.

Systemische behandelingen, of lichaamsbrede behandelingen, zijn meestal de voorkeursbehandeling voor uitgezaaide (stadium IV) vaste kankers, aangezien kankercellen zich buiten het gebied van de oorspronkelijke tumor hebben verspreid. Wanneer dit gebeurt, kan lokale therapie niet alle kankercellen elimineren. Voorbeelden van systemische therapieën zijn onder meer chemotherapie, gerichte therapieën, immunotherapie en hormonale therapie. Deze behandelingen reizen door de bloedbaan om tumorcellen te bereiken, waar ze zich ook in het lichaam bevinden.

Lokale therapie en uitgezaaide kanker

Lokale therapieën worden soms gebruikt bij uitgezaaide kanker, maar meestal niet met een genezende bedoeling, zoals bij kankers in een vroeg stadium. Straling kan helpen bij symptomen, zoals het verlichten van botpijn door botmetastasen of het verlichten van een obstructie in de luchtwegen als gevolg van een grote longtumor.

Gespecialiseerde bestralingstechnieken zoals stereotactische lichaamsradiotherapie (SBRT) worden soms gebruikt bij uitgezaaide kanker met een curatieve bedoeling wanneer er slechts enkele metastasen aanwezig zijn (oligometastasen). Longkanker die is uitgezaaid naar een enkele of slechts enkele plaatsen in de hersenen, kan bijvoorbeeld worden behandeld met SBRT (een hoge dosis straling voor een klein gebied) in de hoop de metastasen uit te roeien.

Hoewel lokale behandelingen per definitie doorgaans geen systemische effecten hebben, kan wanneer bestraling wordt gecombineerd met immunotherapiemedicijnen het soms resulteren in de dood van kankercellen in een afgelegen gebied dat niet met bestraling wordt behandeld (het abscopale effect).

In deze gevallen wordt gedacht dat lokale therapie op de een of andere manier het immuunsysteem kan activeren om kanker te bestrijden.

Geschiedenis

Het abscopale effect werd voor het eerst in 1953 verondersteld door R. H. Mole, MD. Destijds heette het het "oplosbare effect" omdat bleek dat iets aan de behandeling van de ene tumor een andere tumor beïnvloedde.

Volgens deze beschrijving werd het effect zelden opgemerkt totdat het type immunotherapie dat bekend staat als checkpoint-remmers begon te worden gebruikt. Checkpoint-remmers kunnen worden gezien als medicijnen die het immuunsysteem versterken om kankercellen te bestrijden door het immuunsysteem 'af te remmen'.

In 2004 hebben dierstudies de theorie verder ondersteund. Toen checkpoint-remmers in beeld kwamen, werd in 2012 een dramatisch rapport gepubliceerd in deNew England Journal of Medicineontdekte dat bestralingstherapie in combinatie met een checkpoint-remmer resulteerde in het volledig verdwijnen van metastasen op afstand bij een patiënt met gemetastaseerd melanoom Een meer openbaar voorbeeld van het abscopale effect werd vermoedelijk gezien bij de kanker van voormalig president Jimmy Carter.

Het abscopale effect werd overtuigend aangetoond in een onderzoek uit 2015 met een ander type immunotherapie. Een cytokine genaamd granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor (GM-CSF) gecombineerd met bestralingstherapie leidde tot abscopale reacties bij mensen met niet-kleincellige longkanker en borstkanker.

Mechanisme

Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het abscopale effect is nog onzeker, hoewel onderzoekers denken dat een onderliggende immuunrespons die afhankelijk is van de micro-omgeving (normale cellen rond de tumor) een belangrijke rol speelt.

Immuunacties

Ons immuunsysteem weet hoe het kanker moet bestrijden, maar helaas hebben veel kankers een manier gevonden om zich te verbergen voor het immuunsysteem (zoals het opzetten van een masker) of om stoffen af ​​te scheiden die het immuunsysteem onderdrukken.

Een hypothese (simplistisch) is dat bij het lokaal afsterven van cellen antigenen - eiwitten op kankercellen vrijkomen die het immuunsysteem kan herkennen als abnormaal of "niet-zelf". Deze worden gedetecteerd door cellen in het immuunsysteem die de antigenen aan andere immuuncellen presenteren, wat resulteert in het primen van cytotoxische T-cellen die vervolgens door het lichaam kunnen reizen om tumorcellen in andere regio's aan te vallen. Deze herkenning van antigenen door het immuunsysteem, zodat een immuunrespons kan worden opgebouwd, is vergelijkbaar met wat er gebeurt wanneer mensen immunisaties tegen bacteriën en virussen krijgen.

In wezen kan het abscopale effect op dezelfde manier werken als een vaccin dat u zou krijgen om een ​​infectie te voorkomen, maar het werkt als een antikankervaccin om kankercellen te doden.

Tumor Micro-omgeving

Omdat ons immuunsysteem is ontworpen om kankercellen te herkennen en te elimineren, vragen veel mensen zich af waarom niet alle vormen van kanker gewoon door het immuunsysteem worden vernietigd. Zoals opgemerkt, hebben veel kankercellen manieren bedacht om zich voor het immuunsysteem te verbergen of chemicaliën af te scheiden die het immuunsysteem onderdrukken, en om dit beter te begrijpen, is het nuttig om naar de micro-omgeving van de tumor te kijken, of wat er gebeurt met normale cellen die een tumor omringen.

Kankercellen zijn niet zomaar een kloon van cellen die zelf chaotisch groeien, maar ze hebben manieren gevonden om gezonde, normale cellen in hun omgeving te controleren.

Immuunonderdrukking / immuuntolerantie van de micro-omgeving

De micro-omgeving rond tumoren wordt vaak onderdrukt. Dit betekent dat unieke eiwitten op kankercellen (antigenen) niet zouden worden gezien (gedetecteerd) door het immuunsysteem. Omdat ze niet worden gezien, kunnen ze niet worden gepresenteerd aan cytotoxische T-cellen, zodat deze cellen niet kunnen worden getraind om op kankercellen te jagen en te doden.

De immunotherapiemedicijnen waarmee veel mensen nu vertrouwd zijn - checkpointremmers - werken mogelijk (althans op één manier) door de immuunfunctie van de micro-omgeving van de tumor te verbeteren. In studies zijn deze geprimede T-cellen aangetoond wanneer het abscopale effect wordt gezien.

Stralingstherapie doodt niet alleen kankercellen, maar kan ook de micro-omgeving van de tumor veranderen.

Heterogeniteit van het weefsel

We weten dat kankers geen enkele kloon van abnormale cellen zijn. Kankercellen blijven evolueren en nieuwe mutaties ontwikkelen, en verschillende delen van een tumor kunnen er eigenlijk heel anders uitzien op moleculair niveau of zelfs onder de microscoop. Door het immuunsysteem te stimuleren, kan straling T-cellen helpen meer aspecten van de kanker, of heterogeniteit, te herkennen, waardoor kanker beter zichtbaar wordt voor het immuunsysteem.

Kankertypes en patiëntkenmerken

Bewijs van het abscopale effect met de combinatie van bestralingstherapie en immunotherapie-medicijnen komt steeds vaker voor, maar is nog verre van universeel en varieert aanzienlijk tussen verschillende soorten kanker, verschillende mensen en verschillende behandelingen.

Het abscopale effect definiëren voor studiedoeleinden

Om consistent te zijn bij het bekijken van studies (in ieder geval sinds 2015), wordt het abscopale effect gedefinieerd als een vermindering van een gebied van een tumor op afstand met minstens 30% wanneer lokale behandeling wordt gegeven. Een abscopale respons kan gedeeltelijk zijn (30% of meer afname van tumoren ver van de bestralingslocatie) of volledig (leidend tot geen bewijs van ziekte of NED).

Soorten kanker

Het abscopale effect is nu waargenomen bij een aantal kankersoorten, met de grootste incidentie bij gemetastaseerd melanoom. Gezien het potentieel om een ​​andere methode te hebben om uitgezaaide kanker aan te pakken, hebben onderzoekers geprobeerd erachter te komen wat voorspelt of kanker zal reageren of niet.

Er wordt gedacht dat tumor-infiltrerende cellen van invloed kunnen zijn op de vraag of het abscopale effect mogelijk kan optreden bij een bepaald type kanker.

Tumor-infiltrerende cellen (lymfocyten die van de bloedbaan naar een tumor gaan) kunnen functies hebben die ofwel pro-tumor ofwel antitumor zijn, afhankelijk van het overheersende celtype. Regulerende T-cellen (een speciaal type CD4 + T-cellen) en macrofagen lijken pro-tumorfuncties te hebben, terwijl CD8 + T-cellen antitumorale effecten hebben. Tumoren die worden geïnfiltreerd door CD8 + T-cellen vertonen meer kans het abscopale effect te vertonen.

Kankers met een significante T-celinfiltratie omvatten longadenocarcinoom, niercelcarcinoom (nierkanker) en melanoom. Andere kankers op deze lijst zijn onder meer:

• Plaveiselcelkanker van het hoofd en de nek
• Baarmoederhalskanker
• Colorectale kanker
• Thymus kanker
• Plaveiselcelcarcinoom van de longen

Tenminste totdat de abscopale respons beter wordt begrepen en er manieren zijn ontwikkeld om de respons te versterken, zijn dit de kankers waarbij het effect het meest waarschijnlijk zal worden gezien. Dat gezegd hebbende, en zoals opgemerkt in de sluitende studie van 2015 hierboven, hebben kankers die geen significante T-celinfiltratie hebben, zoals borstkanker, de respons getoond.

Patiëntkenmerken

Er zijn ook patiëntkenmerken die erop kunnen wijzen dat er meer kans is op een abscopale respons. Een daarvan is de aanwezigheid van een gezond immuunsysteem. Mensen die beenmergsuppressie hebben als gevolg van chemotherapie, of kankers hebben die in het beenmerg zijn geïnfiltreerd, hebben minder kans op een reactie.

Tumor last

Tumorbelasting is een term die artsen gebruiken om de omvang van kanker in het lichaam te beschrijven. Een grotere tumorbelasting kan verband houden met een groter tumorvolume, een grotere tumordiameter, een groter aantal metastasen of een combinatie hiervan.

Althans in studies tot nu toe blijkt dat mensen met een grotere tumorlast zijnminderwaarschijnlijk een abscopale respons hebben op bestraling plus immunotherapie.

Kankerbehandelingen geassocieerd met abscopale respons

Het abscopale effect wordt verreweg het meest gezien wanneer immunotherapie-geneesmiddelen worden gecombineerd met bestralingstherapie, hoewel er casusrapporten zijn gepubliceerd wanneer bestraling alleen wordt gebruikt en met cryotherapie (bij mannen met prostaatkanker). Men denkt dat het gebruik van chemotherapie in combinatie met immunotherapie een enigszins vergelijkbaar effect kan hebben.

Soorten immunotherapie en het abscopale effect

Er zijn veel verschillende soorten immunotherapie, waarbij de verschillende vormen het immuunsysteem of de principes van het immuunsysteem gebruiken om kanker te bestrijden.

Hiervan zijn checkpoint-remmers het meest geëvalueerd met betrekking tot het abscopale effect. Deze medicijnen werken in wezen door de remmen van het immuunsysteem af te halen, zodat het kankercellen aanvalt.

Momenteel goedgekeurde ijkpuntremmers (met verschillende indicaties) zijn onder meer:

• Opdivo (nivolumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Yervoy (ipillimumab)
• Tecentriq (atezolizumab)
• Imfinizi (durvalumab)
• Bavencio (avelumab)
• Libtayo (cemiplimab)

(De meeste van deze medicijnen zijn PD1- of PD-L1-remmers, waarbij Yervoy een CTLA-4-remmer is.)

Andere vormen van immunotherapie die worden onderzocht op het potentieel om het abscopale effect te benutten, zijn onder meer aanvullende checkpoint-remmers, CAR T-celtherapie (een soort adoptieve celtherapie), immuunsysteemmodulatoren (cytokines) en kankervaccins.

Soorten straling en het abscopale effect

Het abscopale effect is het meest waargenomen bij conventionele bestralingstherapie met externe straling, maar wordt ook geëvalueerd met stereotactische lichaamsradiotherapie, protonenbundeltherapie en andere lokale behandelingen zoals radiofrequente ablatie.

Externe straalstralingstherapie

Een evaluatie uit 2018 van 16 klinische onderzoeken naar mensen met gemetastaseerd melanoom die de checkpointremmer Yervoy (ipilimumab) plus bestralingstherapie kregen, vond een significant aantal abscopale responspercentages en verbeterde overleving (zonder enige significante toename van bijwerkingen). effect werd opgemerkt bij een mediaan van 26,5% van de mensen die de combinatie van Yervoy en bestraling gebruikten, met bijwerkingen die niet groter waren dan bij mensen in controlegroepen die alleen Yervoy kregen.

Met longkanker, een studie uit 2017 inLancet Oncology(KEYNOTE-001) ontdekten dat mensen met gevorderde niet-kleincellige longkanker die eerder waren behandeld met enige bestraling, een significant langere progressievrije overleving hadden en de algehele overleving verbeterden wanneer ze werden behandeld met Keytruda (pembrolizumab). plaats, was de totale overleving 10,7 maanden versus 5,3 maanden zonder straling.

Er zijn verschillende casusrapporten van het abscopale effect bij niet-kleincellige longkanker, waarbij sommige patiënten na de combinatie van bestralingstherapie en checkpoint-remmers gedurende een langere periode geen ziekteverschijnselen vertoonden.

In zeldzame gevallen werd ook het abscopale effect met bestraling opgemerkt bij ten minste één persoon met kankers zoals borstkanker, slokdarmkanker, leverkanker en prostaatkanker (met cryotherapie).

Met stereotactische lichaamsradiotherapie

Het abscopale effect is ook aangetoond met gelokaliseerde, hoge dosis straling in de vorm van stereotactische lichaamsradiotherapie (SBRT). In een studie uit 2018 gepubliceerd in deJournal of Clinical Oncology,mensen met gevorderde niet-kleincellige longkanker werden in een van de twee groepen ingedeeld. De ene groep ontving Keytruda (pembrolizumab) alleen, terwijl de andere Keytruda in combinatie met SBRT ontving naar een plaats van metastase binnen zeven dagen na het begin van de Keytruda. Het responspercentage van degenen die de combinatie kregen was 41%, in vergelijking met slechts 19% bij degenen die alleen Keytruda kregen.

Evenzo bleek uit een studie uit 2018 naar de combinatie van immunotherapie met SBRT versus immunotherapie alleen voor mensen met melanoom met hersenmetastasen dat de combinatie geassocieerd was met bijna het dubbele van de totale overleving.

Stralingskenmerken en waarschijnlijkheid van het abscopale effect

De optimale dosis, fractionering, timing en veldgrootte van straling is nog onbekend, maar reacties gerelateerd aan SBRT suggereren dat een klein stralingsveld effectief is geweest bij het opwekken van een reactie, althans voor sommige mensen. Omdat T-cellen erg gevoelig zijn voor straling, kan behandeling op een groter gebied of een langer bestralingsregime de kans verkleinen dat het abscopale effect wordt waargenomen.

Potentieel om de respons op immunotherapie te verbeteren

Een opwindend potentieel gebruik van het abscopale effect kan zijn bij mensen die in eerste instantie niet reageren op immunotherapie-medicijnen (checkpoint-remmers). Hoewel deze medicijnen soms zeer effectief kunnen zijn bij het verkleinen van tumoren zoals melanoom of niet-kleincellige longkanker, en soms zelfs tot volledige remissie leiden, werken ze alleen bij een relatief klein percentage van de mensen.

Met name tumoren met lage PD-L1-waarden of een lage mutatiedruk reageren doorgaans niet goed op deze geneesmiddelen. Er zijn ook enkele soorten tumoren die helemaal niet goed reageren op checkpoint-remmers.

De hoop is dat straling ertoe kan leiden dat deze medicijnen bij sommige mensen werken waarvoor ze voorheen niet effectief waren. Een studie uit 2018 gepubliceerd inNature Medicinekeek naar mensen met uitgezaaide niet-kleincellige longkanker die niet reageerden op alleen Yervoy (ipilimumab) in vergelijking met mensen die werden behandeld met een combinatie van Yervoy en bestraling. Onder degenen die de combinatiebehandeling ontvingen, had 18% van de ingeschrevenen en 33% van de mensen die adequaat konden worden geëvalueerd een objectieve respons op de behandeling. Over het geheel genomen resulteerde de combinatie van de checkpoint-remmer en bestraling in ziektebestrijding bij 31% van de mensen.Van degenen die ziektebestrijding bereikten, was de totale overleving 20,4 maanden vergeleken met 3,5 maanden in de controlegroep.

Immuuncellen werden geanalyseerd bij zowel degenen die niet reageerden als degenen die reageerden (bij wie straling een reactie op Yervoy veroorzaakte) om het mechanisme te helpen bepalen dat tot de abscopale respons leidde. Huidige biomarkers die worden gebruikt om een ​​respons op checkpoint-remmers te voorspellen - PD-L1-expressie en tumormutatiebelasting - voorspelden niet of een persoon zou reageren.

In plaats daarvan voorspelden de inductie van interferon-bèta en de toename en afname van verschillende T-celreceptorklonen een respons, wat suggereert dat straling immunogeen kan zijn (resulteren in een immuunrespons op tumor in andere regio's).

Beperkingen en bijwerkingen

Op dit moment wordt de abscopale respons alleen opgemerkt bij een klein percentage van de mensen die een combinatie van checkpoint-remmers en bestralingstherapie krijgen, en er blijven veel vragen over. Enkele van deze onbekenden zijn:

• De optimale dosis, fractionering en duur van bestraling (studies tot nu toe met diermodellen waren tegenstrijdig)
• De optimale veldgrootte van straling (een kleinere veldgrootte kan beter zijn omdat T-cellen gevoelig zijn voor straling)
• De timing van bestraling ten opzichte van immuuntherapie, hetzij vóór, tijdens of na. (In het onderzoek met gemetastaseerd melanoom was het gebruik van Yervoy en bestraling effectief, maar andere onderzoeken suggereren dat een andere timing de voorkeur kan hebben en dit kan ook variëren met het specifieke immunotherapie-medicijn.)
• Of straling naar sommige regio's (bijvoorbeeld de hersenen versus de lever) eerder zal resulteren in een abscopale respons dan andere

Er zijn veel klinische onderzoeken gaande (meer dan honderd) om een ​​aantal van deze vragen te beantwoorden. Bovendien kijken studies naar de micro-omgeving van de tumor in de hoop de biologie achter de abscopale respons beter te begrijpen om de kans dat deze optreedt te vergroten.

Bijwerkingen

Het is belangrijk om niet alleen te kijken naar de effectiviteit van behandelingen, maar ook naar de incidentie van bijwerkingen en bijwerkingen bij het combineren van bestraling met immunotherapie voor uitgezaaide kanker. Zoals bij elke behandeling, zijn er bijwerkingen van bestralingstherapie die kunnen optreden.

In studies tot dusverre wordt de combinatie van bestraling en immunotherapie-medicatie meestal goed verdragen, met toxiciteiten die vergelijkbaar zijn met die welke worden gezien bij immunotherapie-medicatie alleen.

Rol in de behandeling van kanker vandaag

Er is momenteel discussie over de vraag of bestralingstherapie ooit in de eerste plaats zou moeten worden gebruikt in de hoop het abscopale effect op te wekken, en de meeste artsen zijn van mening dat bestraling in combinatie met immunotherapie-medicijnen moet worden gereserveerd voor degenen die baat kunnen hebben bij bestraling.

Dit geldt met name omdat er veel onbeantwoorde vragen zijn. Het is echter een geluk dat het onderzoek naar het abscopale effect zich uitbreidt terwijl onderzoekers de voordelen van de behandeling van oligometastasen bestuderen, en of de behandeling van solitaire of slechts enkele metastasen van een solide tumor naar een andere regio de resultaten kan verbeteren.

De toekomst: onderzoek en mogelijke impact

Er valt nog veel te leren over het benutten van het abscopale effect en vroeg onderzoek biedt hoop op aanvullende toepassingen van dit fenomeen in de toekomst.

Aangezien de combinatie van bestraling en immunotherapie in wezen als een vaccin kan werken (ons immuunsysteem leert kankercellen te herkennen door kankercellen te 'zien' die door bestraling zijn gedood), kan het effect nuttig zijn bij het creëren van antitumorvaccins in de toekomst. Er is zelfs hoop dat het op deze manier verhogen van de immuniteit tegen kanker ooit een rol zal spelen, niet alleen bij uitgezaaide kankers, maar ook bij kankers in een vroeg stadium voordat progressie en metastasen optreden.

Evaluatie van het abscopale effect en de rol van de micro-omgeving van de tumor helpt onderzoekers ook om de onderliggende biologie van de groei en progressie van kanker beter te begrijpen, en kan in de toekomst aanleiding geven tot verdere therapieën.

Een woord van Verywell

Er valt veel te leren over het abscopale effect bij het combineren van lokale effecten zoals bestralingstherapie met immunotherapie medicijnen, inclusief het mechanisme waardoor dit soms gebeurt. Het is te hopen dat verder onderzoek zal leiden tot manieren om de kans te vergroten dat het abscopale effect bij een groter aantal mensen zal optreden. Aangezien kankermetastasen verantwoordelijk zijn voor 90% van de sterfgevallen door kanker, is onderzoek dat specifiek gericht is op metastasen van cruciaal belang voor het verminderen van sterfgevallen door kanker.