Een overzicht van adrenoleukodystrofie (ALD)

Adrenoleukodystrofie (ALD) is een erfelijke degeneratieve aandoening waarbij het membraan rond zenuwcellen, myeline genaamd, begint af te breken. Naarmate de ziekte voortschrijdt, kan ALD een reeks neurologische symptomen veroorzaken, waaronder hyperactiviteit, toevallen, verlies van motorische vaardigheden, spraak- en gehoorproblemen, blindheid en uiteindelijk niet-reagerende dementie. Onder de aandacht van de wereld gebracht via de film uit 1992Lorenzo's OilWordt ALD ook wel de olieziekte van Lorenzo genoemd.

ALD is een uiterst zeldzame genetische aandoening die wereldwijd één op de 20.000 tot 50.000 mensen treft, en meestal mannen, en kan definitief worden gediagnosticeerd met een genetische test die een mutatie kan detecteren die bekend staat als ABCD1 op het X-chromosoom. Dezelfde test kan worden gebruikt voor prenatale screening, screening op pasgeborenen en preconceptie.

Hoewel het begin van de symptomen kan variëren van de vroege kinderjaren tot de latere volwassen jaren, worden jongere jongens het zwaarst getroffen, waarbij de dood meestal ergens tussen de één en tien jaar na het eerste optreden van de symptomen optreedt.

Overervingspatronen

De symptomen van ALD kunnen variëren naargelang het geslacht en de levensfase wanneer ze voor het eerst verschijnen. ALD is een X-gebonden recessieve aandoening, wat betekent dat de genetische mutatie zich op het X-chromosoom bevindt, een van de twee die het geslacht van een persoon bepalen. Vrouwtjes hebben twee X-chromosomen (XX) en mannen hebben één X- en één Y-chromosoom (XY).

Over het algemeen worden mannen het meest getroffen door een X-gebonden recessieve aandoening, terwijl vrouwen over het algemeen drager zijn van de mutatie. Hiervoor zijn verschillende redenen:

• Als een stel een jongen heeft, draagt ​​de moeder het X-chromosoom bij met de ABCD1-mutatie, terwijl de vader het Y-chromosoom bijdraagt. Aangezien de meeste moeders één aangetast X-chromosoom en één normaal X-chromosoom hebben, heeft een jongen een kans van 50/50 om ALD te erven.
• Als het paar een meisje heeft, is het uiterst zeldzaam dat zowel de moeder als de vader de ABCD1-mutatie bijdragen. In de meeste gevallen heeft het meisje één normaal X-chromosoom. In dit geval kan de ziekte zich ontwikkelen, maar veel milder zijn omdat het normale X-chromosoom het X-chromosoom domineert met de recessieve ABCD1-mutatie.

Oorzaken

Een mutatie van het ABCD1-gen veroorzaakt de uitputting van een eiwit dat het lichaam nodig heeft om vetmoleculen af ​​te breken die bekend staan ​​als zeer lange keten vetzuren (VLCFA). De resulterende ophoping van VLCFA lijkt een inflammatoir effect te hebben en vernietigt geleidelijk de myeline-omhulling van de cellen die de witte stof van de hersenen vormen. Het schaadt ook direct de functie van de bijnieren en testikels, die beide hormonen produceren.

Waarom deze cellen worden aangetast en andere niet, is nog onduidelijk, aangezien de VLCFA-concentratie in het hele lichaam hetzelfde zal zijn. Bovendien komen hoge VLCFA-concentraties in het bloed niet noodzakelijk overeen met ALD-symptomen. Sommige mensen met een hoge concentratie zullen zelfs mildere symptomen hebben, terwijl vrouwen soms volledig normale VLCFA-waarden in hun bloed hebben.

Over het algemeen zal echter 99 procent van de mannen met de ABCD1-mutatie abnormale VLCFA-concentraties hebben.

Symptomen

Zelfs als een kind de ABCD1-mutatie erft, kunnen de symptomen die ze kunnen ervaren dramatisch variëren. Uiteindelijk kunnen er veel verschillende variaties van de mutatie (genotypen) zijn, die elk overeenkomen met een andere uitdrukking van de ziekte (fenotype).

Hoewel wetenschappers deze variaties nog niet volledig begrijpen, zijn ze in staat geweest om de fenotypes te beschrijven op basis van gedeelde kenmerken bij mannen en vrouwen, met name de aanvangsleeftijd en het typische verloop van de ziekte.

Mannetjes ALD-fenotypes

Ongeveer 35 procent van de ALD-gevallen ontwikkelt zich vóór de leeftijd van 11 jaar. Terwijl mannen van 21 tot 37 jaar een nog grotere groep vertegenwoordigen (46 procent), zullen de manifestaties van de ziekte vaak minder ernstig zijn en in sommige gevallen nooit verder gaan dan een bepaalde fase.

De vier meest voorkomende mannelijke fenotypes kunnen als volgt in grote lijnen worden beschreven:

• Cerebrale ALD bij kinderen komt voor tussen de leeftijd van 4 en 8 jaar en wordt geassocieerd met een afname van de neurologische functie, waaronder aandachtstekortstoornis, emotionele instabiliteit, hyperactiviteit en storend gedrag, en leidend tot toevallen, spasticiteit, incontinentie, verlies van motorische vaardigheden, blindheid , en eventuele niet-reagerende dementie.
• Adolescent ALD komt voor tussen 11 en 21 jaar met dezelfde symptomen als cerebrale ALD bij kinderen, zij het zich langzamer ontwikkelen.
• Adrenomyeloneuropathie (AMN) treedt op tussen 21 en 37 en wordt gekenmerkt door progressieve zenuwpijn (neuropathie), verminderde motorische en sensorische functie en seksuele disfunctie. Ongeveer 40 procent zal overgaan op cerebrale ALD.
• Volwassen ALD is een type dat alle kenmerken heeft van cerebrale ALD, maar zonder de voorgaande AMN-symptomen.

Veel jongens met ALD onder de 8 jaar zullen de cerebrale vorm van de ziekte niet ervaren, maar in plaats daarvan de ziekte van Addison ontwikkelen, een aandoening waarbij de bijnieren niet genoeg hormonen produceren om het lichaam normaal te laten functioneren. Ook bekend als bijnierinsufficiëntie, zijn de symptomen meestal niet-specifiek en omvatten vermoeidheid, misselijkheid, donker worden van de huid en duizeligheid bij het opstaan.

Er zijn enkele personen met de ABCD1-mutatie die helemaal geen ALD-symptomen ontwikkelen. Het is moeilijk te zeggen hoeveel er worden gegeven dat ALD meestal alleen wordt gediagnosticeerd als er symptomen optreden. Alleen als de screening op pasgeborenen wordt uitgevoerd, kan een kind worden geïdentificeerd en gevolgd (meer over testen hieronder).

Vrouwelijke ALD-symptomen

ALD-symptomen bij vrouwen ontwikkelen zich meestal pas op volwassen leeftijd en zullen aanzienlijk milder zijn dan bij mannen. In feite zullen de meeste vrouwen onder de 30 volledig zonder symptomen zijn. De enige uitzondering is de ziekte van Addison, die op elke leeftijd kan toeslaan, maar slechts ongeveer 1 procent van de vrouwen met ALD treft.

Het is meestal pas na de leeftijd van 40 jaar dat de kenmerkende symptomen voor het eerst verschijnen, die in grote lijnen worden geclassificeerd door de volgende fenotypes:

• Milde myelopathie treft 55 procent van de vrouwen met ALD en veroorzaakt abnormale en soms ongemakkelijke gevoelens in de benen, evenals overdreven reflexen.
• Matige tot ernstige myelopathie, die 15 procent van de vrouwen treft, wordt gekenmerkt door symptomen bij mannelijke AMN, zij het milder.
• Cerebrale ALD treft slechts ongeveer 2 procent van de vrouwen met ALD.

Diagnose

ALD kan moeilijk te herkennen zijn omdat de ziekte zoveel variaties kent en vaak wordt verward met andere, meer algemene aandoeningen, vooral in de vroege stadia. Dit omvat aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) en multiple sclerose (MS), een andere ziekte die wordt veroorzaakt door demyelinisatie van de zenuwen.

Als ALD wordt vermoed, zou de eerste stap zijn om de concentratie van VLCFA in een bloedmonster te meten. Dit wordt uitgevoerd met een test die bekend staat als gaschromatografie-massaspectrometrie, die specifieke verbindingen kan detecteren en meten op basis van hun lichtabsorberende eigenschappen. Als de VLCFA-waarden hoog zijn, zouden genetische tests worden uitgevoerd om de aanwezigheid van de ABDC1-mutatie te bevestigen.

Als er cerebrale symptomen worden vastgesteld, kan een beeldvormende test worden besteld die bekend staat als Magnetic Resonance Imaging (MRI). Een MRI, die magnetische velden en radiogolven gebruikt om organen te visualiseren, kan minieme veranderingen in de witte stof van de hersenen meten. De eventuele veranderingen kunnen worden gemeten met een systeem dat bekend staat als de Loes-score, die de ernst van hersenafwijkingen beoordeelt op een schaal van 0 tot 34. Elke score boven de 14 wordt als ernstig beschouwd.

ALD-screening

Genetische tests kunnen ook worden gebruikt om zwangere vrouwen en pasgeborenen te screenen op de ABCD1-mutatie. ALD werd in 2016 toegevoegd aan het Recommended Uniform Screening Panel (RUSP), de federale lijst van genetische ziekten die worden aanbevolen voor screeningstests voor pasgeborenen.

De uitdaging van screening is natuurlijk dat de aanwezigheid van de ABCD1-mutatie niet kan voorspellen hoe ernstig de symptomen zouden kunnen zijn. Aan de andere kant kan het helpen ervoor te zorgen dat de behandeling onmiddellijk wordt uitgevoerd als en wanneer zich symptomen voordoen.

De genetische test kan ook worden gebruikt voor screening op preconceptie. Als een vrouw in dat geval positief test op de ABCD1-mutatie, wat betekent dat een van haar X-chromosomen de ABCD1-mutatie draagt, heeft het paar een kans van 50 procent om een ​​kind een of andere vorm van ALD te krijgen. Als de moeder positief test, kan de vader ook worden getest, maar het is uiterst onwaarschijnlijk dat ook hij de ABCD1-mutatie zou dragen, tenzij hij ALD heeft en niet is gediagnosticeerd.

Behandeling

Vroegtijdige identificatie van de ABCD1-mutatie is essentieel voor een effectieve behandeling van ALD. Van de behandelingen die momenteel worden gebruikt, kan alleen een bloedstamceltransplantatie (ook bekend als een hematopoëtische stamceltransplantatie) het myeline-verlies stoppen dat centraal staat in de ontwikkeling van cerebrale ALD.

Ondertussen kan hormoonvervangende therapie worden gebruikt om de ziekte van Addison te behandelen. Lorenzo's olie van zijn kant, een voedingsinterventie, blijft een zeer controversiële behandeling met weinig klinisch bewijs om het gebruik ervan te ondersteunen.

Stamceltransplantatie

Een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) is een complex proces waarbij een kind met ALD eerst wordt blootgesteld aan hooggedoseerde chemotherapie en mogelijk bestraling om het immuunsysteem te verzwakken zodat het de gedoneerde stamcellen niet afstoot. Daarna zouden stamcellen van een gematchte donor worden geoogst uit beenmerg of circulerend bloed en getransfundeerd in de ontvanger.

Wanneer het beenmerg deze cellen begint te "adopteren", zal het de eiwitten gaan produceren die in staat zijn om de opgehoopte VLCFA af te breken, gewoonlijk binnen maanden of zelfs weken.

Hoewel is aangetoond dat HSCT het leven verlengt en de meer verwoestende aspecten van ALD voorkomt, kan de effectiviteit van de behandeling variëren. Bovendien is het proces zelf zo veeleisend dat sommige kinderen, ontdaan van hun immuunsysteem, aan een infectie zullen overlijden voordat de voordelen van de behandeling kunnen worden bereikt. Om deze reden wordt HSCT alleen uitgevoerd als zich symptomen van cerebrale ALD ontwikkelen, namelijk bij jongens of mannen.

De eerste succesvolle transplantatie vond plaats in 1990, en sindsdien zijn er nog veel meer. Jongens reageren beter dan volwassenen en vertonen gewoonlijk een duidelijke verbetering in hun Loes-scores (een beoordeling van de ernst van afwijkingen in de hersenen gevonden op MRI). Hoewel een transplantatie niet noodzakelijkerwijs alle symptomen verbetert, lijkt het volgens onderzoek van de Universiteit van Minnesota een verdere verslechtering van de neurologische of psychiatrische functie te voorkomen.

Het enige dat HSCT niet herstelt, is bijnierinsufficiëntie.

Wanneer HSCT bij mannen wordt uitgevoerd, lijkt het eerder te stoppen dan de symptomen van ALD om te keren. Hoewel de mentale functie meestal gestabiliseerd is, hebben motorische functies de neiging om ondanks behandeling te verslechteren. Bovendien is volgens een studie van het Hospital Necker-Enfants Malades in Parijs het risico op overlijden door transplantatie hoog. Van de 14 volwassen mannen die in het onderzoek waren opgenomen, stierven er zes als direct gevolg van een post-transplantatie-infectie.

Hormoonsuppletietherapie

Aangezien bijnierinsufficiëntie, ook bekend als de ziekte van Addison, niet ongedaan kan worden gemaakt met een stamceltransplantatie, is hormoonvervangende therapie (HRT) nodig om hormonen te vervangen die niet door de bijnieren worden geproduceerd.

Afhankelijk van de ernst van de symptomen kan dit betrekking hebben op:

• Orale corticosteroïden zoals prednison of Cortef (hydrocortison) die één tot drie keer per dag worden ingenomen
• Orale Florinef (fludrocortisonacetaat) een- of tweemaal daags ingenomen

Corticosteroïd-injecties kunnen worden gegeven als u de orale versies niet kunt verdragen. Bijwerkingen van HST zijn onder meer:

• Misselijkheid
• Hoofdpijn
• Slapeloosheid
• Stemmingswisselingen
• Langzame wondgenezing
• Gemakkelijk blauwe plekken
• Spier zwakte
• Menstruele veranderingen
• Krampen
• Hoge bloeddruk
• Osteoporose
• Glaucoom

Lorenzo's Oil

Lorenzo's olie was een behandeling die in 1985 door Augusto en Michaela Odone werd ontwikkeld als een laatste poging om hun zoon Lorenzo te genezen, die al ernstige cerebrale symptomen van ALD had gehad. Aanvankelijk werd aangenomen dat de behandeling, bestaande uit raapzaadolie en olijfolie, het beloop van de ziekte stopte en zelfs omkeerde.

Hoewel Lorenzo's olie in feite de VLCFA-concentraties in het bloed kan normaliseren, is niet aangetoond dat het gebruik ervan de neurologische achteruitgang vertraagt ​​of de bijnierfunctie verbetert. Dit suggereert dat VLCFA minder een rol speelt bij de progressie van de ziekte als deze eenmaal is vastgesteld.

Bovendien is er geen bewijs dat Lorenzo's olie de ontwikkeling van ALD kan voorkomen of vertragen bij mensen met de ABCD1-mutatie die geen symptomen hebben, wat nog meer benadrukt hoeveel we nog moeten leren over de ziekte.