Vitrakvi (larotrectinib) is een kankermedicijn dat versnelde goedkeuring van de Food and Drug Administration (FDA) heeft gekregen voor gebruik met geavanceerde solide tumoren bij kinderen of volwassenen met NTRK-fusie-eiwitten. Het blijkt voor velen zowel een hoog responspercentage als langdurige voordelen te hebben. In tegenstelling tot veel kankermedicijnen die zijn ontworpen voor gebruik bij specifieke soorten kanker, kan Vitrakvi op veel verschillende soorten werken.
SDI Productions / Getty Images
Ongeveer 1 procent van de solide tumoren (maar tot 60 procent van sommige tumoren bij kinderen) bevat een genetische verandering die bekend staat als een neutrofische receptorkinase (NTRK) -genfusie. Larotrectinib is een selectieve tropomyosinereceptorkinase (TRK) -remmer die de werking van NTRK-fusie-eiwitten blokkeert die leiden tot ongecontroleerde TRK-signalering en tumorgroei. Naast de voordelen zijn de bijwerkingen vaak mild in vergelijking met veel andere kankerbehandelingen.
Toepassingen
Vitrakvi is geïndiceerd voor volwassenen en kinderen met de NTRK-genfusie zonder een bekende verworven resistentiemutatie, die ofwel uitgezaaide kanker hebben of lokaal gevorderde kanker (waarvoor een operatie ontsierend zou zijn), en waarvoor geen bevredigende alternatieve behandelingen bestaan (of als de kanker is gevorderd na deze behandelingen).
De diagnose van de genfusie kan worden gesteld op basis van sequencing van de volgende generatie (zie hieronder). Het is deze specifieke genetische "vingerafdruk" die bepaalt wie op het medicijn kan reageren, wat Vitrakvi tot een gerichte therapie voor kanker maakt.
Soorten kanker
Hoewel gemiddeld 1 procent van de vaste tumoren NTRK-fusie-eiwitten bevat, kan de incidentie van het fusiegen wel 60 procent of meer zijn bij sommige zeldzame tumortypen, zoals infantiel fibrosarcoom en speekselkliertumoren. Hoewel één procent misschien een klein aantal lijkt, is het fusiegen aangetroffen in een zeer breed scala aan tumortypen, die een groot aantal mensen vertegenwoordigen.
In de onderzoeken die tot goedkeuring leidden, omvatten kankertypes die werden behandeld (en hoe vaak ze werden behandeld) met larotrectinib, een verscheidenheid aan verschillende tumoren.
Hoe gebruik je het?
Vitrakvi wordt tweemaal daags toegediend, als capsules of als drank. De dosis voor volwassenen is 100 mg tweemaal daags en dit wordt voortgezet totdat een tumor vordert of de bijwerkingen de behandeling beperken.
Onderzoeksstudies
Vitrakvi werd goedgekeurd als resultaat van drie klinische onderzoeken bij volwassenen en kinderen die een duidelijke werkzaamheid lieten zien.
Een studie gepubliceerd inThe New England Journal of Medicinekeek naar 55 volwassenen en kinderen van 4 maanden tot 76 jaar. In deze studie was het responspercentage 75 procent (door een onafhankelijke radiologische beoordeling) en 80 procent volgens de responsonderzoeker. Het is nog niet bekend hoe lang de respons zal aanhouden, aangezien de mediane responsduur (de tijd waarna 50 procent van de kankers zou zijn gevorderd en 50 procent nog steeds onder controle zou zijn) niet werd bereikt na 8,3 maanden follow-up.
De mate van respons varieerde, met 13 procent volledige respons, 62 procent gedeeltelijke respons en 9 procent met stabiele ziekte. Meer dan de helft van de mensen bleef na een jaar progressievrij.
Toen het medicijn voor het eerst werd gestart, was de mediane tijd voordat een respons duidelijk was, 1,8 maanden.
Hoewel reacties als deze voor sommigen misschien niet zo belangrijk klinken, is het belangrijk op te merken hoe dit verschilt van traditionele behandelingen zoals chemotherapie. Met chemo zouden de meeste mensen ongeveer 6 maanden nodig hebben om vooruitgang te boeken met gevallen van vergevorderde kanker.
Pediatrische studie
Een andere studie gepubliceerd inLancet Oncologyonderzocht de effectiviteit van larotrectinib bij zuigelingen, kinderen en adolescenten tussen de leeftijd van 1 maand en 21 jaar, en vond een responspercentage van 90 procent bij de kinderen met tumoren met het fusiegen.
Dit was opmerkelijk, aangezien deze kinderen allemaal uitgezaaide of lokaal gevorderde solide tumoren of hersen- / ruggenmergtumoren hadden die ofwel waren gevorderd, teruggevallen of helemaal niet hadden gereageerd op de momenteel beschikbare therapieën.
Kinderen die werden behandeld maar het fusiegen niet hadden, hadden geen objectieve respons.
Terwijl de meeste onderzochte mensen uitgezaaide tumoren hadden, hadden twee van de kinderen niet-gemetastaseerd maar lokaal gevorderd infantiel fibrosarcoom, waarbij conventionele therapie zou resulteren in het verlies van een ledemaat. De tumoren bij deze kinderen waren zo gekrompen dat ze een ledemaatsparende operatie met curatieve bedoeling konden ondergaan, en bleven na 6 maanden follow-up vrij van kanker.
Er zijn verschillende door het National Cancer Institute ondersteunde klinische onderzoeken gaande om het medicijn en de effecten ervan op verschillende soorten en stadia van kanker verder te bestuderen.
Hoe genen muteren
Gerichte therapieën zijn medicijnen die zich richten op specifieke routes of receptoren die een kanker gebruikt om te groeien. Deze therapieën verschillen van geneesmiddelen voor chemotherapie (geneesmiddelen die zijn ontworpen om snel delende cellen te elimineren) doordat ze specifiek gericht zijn op kanker. Om deze reden hebben gerichte therapieën vaak minder bijwerkingen dan chemotherapie.
Genen
Ons DNA bestaat uit chromosomen, en op deze chromosomen zitten duizenden genen. Genen kunnen worden gezien als een "code" die wordt gebruikt om alles te creëren, van oogkleur tot eiwitten die betrokken zijn bij de groei van cellen.
Mutaties
In mutaties kunnen verschillende "letters" worden ingevoegd, verwijderd of opnieuw gerangschikt, zodat deze code een onjuist bericht beschrijft voor het maken van een eiwit. In fusiegenen is een deel van het ene gen gefuseerd met een ander gen. Er zijn twee soorten van deze genetische veranderingen die verband houden met kanker, waaronder:
- erfelijke of kiemlijnmutaties, dit zijn abnormale genen waarmee een persoon wordt geboren. Sommige hiervan kunnen iemand vatbaar maken voor de ontwikkeling van kanker. (Een voorbeeld zijn de BRCA-genmutaties die verband houden met borstkanker.)
- verworven of somatische mutaties, dit zijn veranderingen die na de geboorte optreden als reactie op kankerverwekkende stoffen uit de omgeving, of gewoon als gevolg van de normale metabolische processen van cellen. Wanneer genetische veranderingen optreden in de genen die coderen voor eiwitten die de groei van kankercellen regelen (driver-mutaties), kan er kanker ontstaan.
Kankergenen
Mutaties in twee soorten genen kunnen leiden tot de ontwikkeling van kanker (en vaak zijn er genetische veranderingen in beide aanwezig).
Twee soorten genen die tot kanker leiden
- Tumorsuppressorgenen
- Oncogenen
Tumorsuppressorgenen coderen voor eiwitten die beschadigd DNA in cellen repareren of de cel elimineren als deze niet kan worden gerepareerd. Als deze cellen niet worden gerepareerd, kunnen ze kankercellen worden. Tumorsuppressorgenen zijn vaak autosomaal recessief, wat betekent dat beide kopieën moeten worden gemuteerd of gewijzigd om het risico op kanker te laten optreden. BRCA-genen zijn voorbeelden van tumorsuppressorgenen.
Oncogenen zijn vaak autosomaal dominant en zijn betrokken bij de groei en deling van cellen. Wanneer deze genen abnormaal zijn, kunnen ze worden gevisualiseerd als controlerende eiwitten om het gaspedaal van een auto in te drukken (waardoor een celdeling wordt gehouden) zonder ooit te stoppen.
Actie modus
Hoewel veel gerichte therapieën zich richten op specifieke mutaties in kankercellen (die vervolgens coderen voor abnormale eiwitten), richt Vitrakvi zich op eiwitten die voortkomen uit een neurotrofische receptortyrosinekinase (NTRK) -genfusie.
Tropomyosinereceptorkinasen (TRK) zijn een groep signaaleiwitten die betrokken zijn bij de groei van cellen. Wanneer de genen die deze eiwitten maken abnormaal gefuseerd zijn met een ander gen, kan het gen worden "aangezet", wat resulteert in signalen die de groei van kanker veroorzaken.
Larotrectinib kan deze abnormale signalen remmen zodat de kanker niet meer groeit. Op dit moment is larotrectinib de enige selectieve TRK-remmer die wordt bestudeerd.
Precisie geneeskunde
Geneesmiddelen zoals Vitrakvi (larotrectinib) zijn een belangrijk onderdeel van wat precisiegeneeskunde wordt genoemd. Precisiegeneeskunde is een benadering die kijkt naar specifieke informatie over de tumor van een persoon (zoals de genetische veranderingen die hierboven zijn besproken) om kanker te diagnosticeren en te behandelen. Dit is in tegenstelling tot de "one-size-fits-all" -benadering voor het behandelen van kankers op basis van het type cel alleen.
Het aantal mensen met kanker dat baat zou kunnen hebben bij precisiegeneeskunde, verschilt per tumortype, maar naar schatting werken alle therapieën voor precisiegeneeskunde gecombineerd (inclusief larotrectinib) momenteel bij 40 tot 50 procent van de mensen in het algemeen.
Behandelingsopties voor precisiegeneesmiddelen worden meestal geëvalueerd op basis van het tumortype, maar nu is dit aan het veranderen. Keytruda (pembrolizumab) was de eerste precisiemedicijnbehandeling die bij kankertypes werd gebruikt, en nu is larotrectinib de tweede.
Moleculaire profilering
Om te weten of iemand met kanker baat kan hebben bij precisiegeneeskunde, is het belangrijk om niet alleen op de hoogte te zijn van het type of het subtype van kanker, maar ook van de onderliggende moleculaire en genetische veranderingen die aanwezig zijn. Zo wordt moleculair testen (genprofilering) van longkankers nu aanbevolen voor de meerderheid van de mensen bij wie de ziekte is vastgesteld (iedereen die niet-kleincellige longkanker heeft).
Sequencing van de volgende generatie
Hoewel tests voor specifieke genmutaties kunnen worden gedaan voor specifieke kankers, vereist het detecteren van genetische veranderingen in tumoren zoals het NTRK-fusiegen de volgende generatie sequencing. Deze test is veel uitgebreider en zoekt naar mutaties, genamplificatie en fusies (zoals TRK-fusies) waarop de huidige medicijnen kunnen richten.
Het NTRK-fusiegen werd gevonden in de jaren tachtig, maar pas toen de volgende generatie sequencing beschikbaar kwam, konden wetenschappers testen op de aanwezigheid van dit gen bij verschillende kankers.
Veranderingen zoals het NTRK-fusiegen worden "tumor-agnostisch" genoemd, wat betekent dat ze bij veel verschillende soorten kanker kunnen worden aangetroffen.
Bijwerkingen
De bijwerkingen van kankerbehandeling zijn bij velen goed bekend, vooral die met betrekking tot chemotherapie. Gelukkig waren de bijwerkingen gerelateerd aan larotrectinib relatief weinig en mild. Bijwerkingen worden ingedeeld op een schaal van 1 tot 5, waarbij 5 de ergste is. In onderzoeken had 93 procent van de patiënten bijwerkingen die werden geclassificeerd als graad 1 of 2, 5 procent had symptomen van graad 3 en er werden geen bijwerkingen van graad 4 of 5 opgemerkt.
Van nog groter belang is dat geen enkele persoon de medicatie hoefde te staken vanwege bijwerkingen, en dat slechts 13 procent om deze reden een dosisverlaging nodig had. Zelfs toen de dosis voor deze mensen werd verlaagd, was het medicijn niet minder effectief.
De meest voorkomende bijwerkingen waren:
- Bloedarmoede (17 tot 22 procent)
- Verhoogde leverfunctietesten (22 tot 44 procent)
- Gewichtstoename (4 procent)
- Verlaagd aantal witte bloedcellen (21 procent)
Bij sommige patiënten bleken extreme misselijkheid en afname van de ejectiefractie aanvullende bijwerkingen te zijn die gedurende de 28 dagen na de proef werden ervaren.
Verzet verworven
Resistentie is de reden waarom de meeste kankers zich ontwikkelen tijdens behandelingen zoals gerichte therapie, en 11 procent van de onderzochte mensen ontwikkelde resistentie die leidde tot ziekteprogressie.
Men denkt dat resistentie meestal het gevolg is van verworven mutaties die NTRK veranderen, en hopelijk (zoals we hebben gezien bij verschillende andere gerichte therapieën) zullen tweede en derde generatie geneesmiddelen in deze categorie worden ontwikkeld voor degenen die met resistentie worden geconfronteerd.
Kosten
De kosten van larotrectinib zijn, net als recentelijk goedgekeurde kankermedicijnen, aanzienlijk. Het is moeilijk om dit medicijn te prijzen, vooral omdat er geen ander modern medicijn zoals het beschikbaar is.
Het is belangrijk om bij uw zorgverlener na te gaan welke behandelingen onder uw verzekering vallen.
Een woord van Verywell
Vitrakvi (larotrectinib) is uniek omdat het voor veel verschillende soorten kanker kan werken om aan de behoeften van een diverse populatie mensen te voldoen. Het lijkt ook een voorheen ongeziene effectiviteit te bieden voor sommige zeldzame tumortypen, zoals fibrosarcoom bij kinderen.
Met precisiegeneeskunde kunnen artsen kankers behandelen op basis van moleculaire verschillen in de tumoren, niet alleen de cellen die onder de microscoop worden gezien. Tot slot, voor degenen die gefrustreerd zijn over hoe lang het duurt voor het onderzoek en de ontwikkeling van nieuwe kankermedicijnen, is larotrectinib een prototype van een medicijn dat snel degenen heeft bereikt die er baat bij zouden kunnen hebben via baanbrekende aanwijzing en versnelde goedkeuring.
Wat is precisiegeneeskunde?
