Mozaïekvaccin: de hiv-doorbraak waar we op hebben gewacht?

Wetenschappers proberen al meer dan 35 jaar een hiv-vaccin te ontwikkelen, maar hebben tot op heden slechts vier vooruitgang geboekt bij het testen op mensen. Hiervan vertoonde slechts één - een dubbele vaccinbenadering die in 2006 in de RV144-studie in Thailand werd getest - zelfs maar een gedeeltelijke werkzaamheid.

De uitdagingen bij de ontwikkeling van een hiv-vaccin zijn algemeen bekend en omvatten voornamelijk het vermogen van het virus om de immuunafweer van het lichaam te ontwijken. Het vermogen van HIV om snel te muteren heeft geresulteerd in een enorme hoeveelheid virale stammen die door enkele of zelfs dubbele vaccins nog niet kunnen worden geneutraliseerd.

Het is om deze reden dat het nieuwe vaccinatiemodel - bekend als een op mozaïek gebaseerd regime - de hoop doet oplaaien bij onderzoekers na de veel gepubliceerde mislukkingen van de AIDVAX-studie in 2003, de STEP-studie in 2007 en de HVTN505-studie in 2013.

Wat zijn mozaïekvaccins?

Deze nieuwe preventieve vaccinaanpak wijkt af van eerdere modellen doordat het niet beperkt is tot alleen overheersende virale stammen.

Het mozaïekvaccin neemt daarentegen stukjes van verschillende hiv-virussen en combineert ze om een ​​bredere immuunrespons op te wekken.

De leidende kandidaat, ontwikkeld door Janssen Pharmaceuticals, bevat drie immuunstimulerende eiwitten (mozaïekantigenen genaamd) die zijn gemaakt op basis van de genen van veel verschillende HIV-stammen. De antigenen zijn ondergebracht in een uitgeschakeld verkoudheidsvirus - bekend als adenovirus serotype 26 (Ad26) - en worden via injectie in een spier afgegeven.

Positieve resultaten van onderzoeken in een vroeg stadium hebben geleid tot de snelle goedkeuring van wat pas de vijfde fase II-werkzaamheidsproef in 35 jaar is. Afwisselend bekend als de HVTN705- of Imbokodo-studie (het Zoeloe-woord voor 'slijpsteen' dat in de volksmond wordt gebruikt in een anti-apartheidsverzetslied), zal het mozaïek Ad26-vaccin worden getest op 2.600 niet-geïnfecteerde vrouwen in de leeftijd van 18 tot 35 jaar in Zuid-Afrika , Malawi, Mozambique, Zambia en Zimbabwe.

Gehoopt wordt dat de kandidaat-mozaïekvaccin de 31 procent werkzaamheid van de RV144-studie zal verbeteren, waarvan de resultaten als onvoldoende werden beschouwd voor grootschalige hiv-preventie.

Wetenschappelijk bewijs

De opwinding rond het mozaïek Ad26-vaccin werd grotendeels veroorzaakt door onderzoek gepubliceerd inThe Lancetin 2018, waarin de effecten van het vaccin bij zowel mensen als resusapen werden geëvalueerd.

Bekend als de APPROACH-studie, omvatte de fase I / II-studie bij mensen 393 niet-geïnfecteerde volwassenen in de leeftijd van 18 tot 50 jaar uit 12 klinieken in Oost-Afrika, Zuid-Afrika, Thailand en de Verenigde Staten. Elke deelnemer werd willekeurig gekozen om een ​​van de zeven vaccincombinaties of een placebo te krijgen.

Een eerste injectie werd een maand voor het onderzoek gegeven en daarna opnieuw na 12, 24 en 48 weken. In sommige gevallen werd een aanvullend vaccin toegevoegd, waaronder een vaccin dat gp140-vaccin wordt genoemd en dat qua opzet vergelijkbaar is met een RV144-vaccinkandidaat.

De APPROACH-onderzoekers meldden dat het mozaïekvaccin na 96 weken niet alleen goed werd verdragen, maar ook een anti-hiv-immuunrespons opwekte, ongeacht de combinatie van gebruikte vaccins. De meest robuuste respons werd gezien bij degenen die zowel het Ad26- als het gp140-vaccin kregen.

Nog veelbelovender waren de resultaten die werden gezien in de parallelle simian-studie. Hiervoor werden 72 resusapen geïnjecteerd met het mozaïek Ad26-vaccin en bij zes verschillende gelegenheden blootgesteld aan SIV, de apenversie van HIV. Ondanks de hoge risicoblootstelling kon 67% van de gevaccineerde apen SIV-vrij blijven.

Tot dusverre waren de onderzoeksresultaten die zowel bij mensen als bij apen werden waargenomen, overwegend positief.

Uitdagingen en beperkingen

Na het succes van de APPROACH-studie zal de HTVN705 / Imbokodo-studie zowel het mozaïek Ad26- als het gp140-vaccin gebruiken. Elke deelnemer krijgt in totaal zes vaccinaties, een initiële dosis bij inschrijving gevolgd door een nieuwe dosis in maand drie en een dubbele dosis in maand zes en 12.

Elke vrouw zal routinematig worden gecontroleerd gedurende 24 tot 36 maanden, waarbij wordt gecontroleerd op bijwerkingen van de behandeling of hiv-seroconversie (infectie). Resultaten worden pas in 2021 verwacht.

Op basis van wat we weten, is het onwaarschijnlijk dat de dubbele vaccins volledig beschermend zullen zijn. Gezien de enorme diversiteit van hiv, is het waarschijnlijk dat sommige varianten aan neutralisatie zullen ontsnappen en havens zullen vestigen, ook wel reservoirs genoemd, in cellen en weefsels van het lichaam.

Wat onderzoekers hopen is dat de mozaïekantigenen het immuunsysteem zullen "leren" om enkele van de meer virulente virale stammen te identificeren en te blokkeren, zelfs als ze muteren. Als de proef zelfs maar matig succesvol blijkt te zijn - het voorkomen van hiv met meer dan 50 procent - kan de impact op het nieuwe besmettingspercentage enorm zijn.

In 2017 raakten jaarlijks ongeveer 1,8 miljoen mensen besmet met hiv, oftewel ongeveer 50.000 nieuwe infecties per dag. 36,7 miljoen mensen leefden met de ziekte, waarvan 21 miljoen antiretrovirale therapie kregen.

Nu de geldelijke bijdragen aan de wereldwijde hiv-infectie afnemen, wordt een vaccin - zelfs een matig effectief vaccin - door sommigen beschouwd als de enige realistische hoop om eindelijk een einde te maken aan de pandemie. Het is in deze context dat de HTVN705 / Imbokodo-studie als cruciaal wordt beschouwd.

Andere vaccinatieproeven

Hoewel de media veel aandacht hebben besteed aan het Imokodo-proces, zijn er andere even belangrijke onderzoeken aan de gang. Sommige zijn gericht op de ontwikkeling van een preventief vaccin, terwijl andere bedoeld zijn als therapeutisch, wat betekent dat ze in staat zijn om HIV te bestrijden, idealiter zonder dat er medicijnen nodig zijn.

Naast de Imbokodo-studie zijn er menselijke proeven gaande voor twee preventieve vaccinconcepten:

1. Antilichaam-gemedieerde bescherming (AMP).
2. Een vaccin dat bekend staat als ALVAC en dat eerder werd gebruikt in de RV144-studie.

Antilichaam-gemedieerde preventie (AMP)

Antilichaam-gemedieerde preventie (AMP) is een benadering waarmee wetenschappers een subset van natuurlijk voorkomende immuuncellen willen identificeren en repliceren, bekend als breed neutraliserende antilichamen (bNAbs), die in staat zijn om een ​​breed scala aan HIV-subtypen te doden.

Het meest geavanceerde van deze onderzoeken betreft het VRC01-antilichaam waarvan bekend is dat het meer dan 90 procent van de hiv-stammen in reageerbuisstudies doodt. Hoewel vroege onderzoeken naar de passieve immunisatie van VRC01-antilichamen ondermaats hebben gepresteerd - waardoor de infectie alleen op korte termijn onder controle kan worden gehouden - worden andere potentieel sterkere bNAbs onderzocht, waaronder het N6-antilichaam dat 96 procent van alle varianten kan neutraliseren.

Een ander onderzoek naar het gebruik van VRC01-antilichamen als middel voor hiv-preventie, bekend als HIV pre-exposure profylaxis (PrEP), loopt momenteel in 10 landen op drie continenten.

Bekend als de AMP-studie, omvat het onderzoek twee afzonderlijke fase IIb-onderzoeken - een met homoseksuele, biseksuele en transgender mannen in Brazilië, Peru en de VS en de andere met vrouwen in Afrika bezuiden de Sahara. Resultaten worden verwacht in 2020.

RV144 Opvolging

De RV144-studie bracht, ondanks de tekortkomingen, enkele van de belangrijkste mechanismen aan het licht waarmee de huidige vaccinmodellen worden ontwikkeld. Bij deze studie waren twee vaccins betrokken:

1. Het AIDSVAX-vaccin, een type dat in 2003 op zichzelf faalde.
2. Een nieuwer vaccin genaamd ALVAC, afgeleverd in een uitgeschakeld kanariepokkenvirus.

Samen vormden de dubbele vaccins het eerste bewijs van aanzienlijke bescherming bij niet-geïnfecteerde mensen. Helaas hebben de RV144- en daaropvolgende RV305-onderzoeken bewezen dat het effect van korte duur was, afnemend van 60 procent in 12 maanden tot 31 procent in 42 maanden.

Met dat gezegd, bleken specifieke immuunresponsen van het ALVAC-vaccin zo overtuigend dat er momenteel een nieuwe studie gaande is in Zuid-Afrika, de HVTN702 of Uhambo (Zulu voor "Journey") -proef.

Het doel van de studie is om de werkzaamheid van het ALVAC-vaccin bij het voorkomen van HIV te testen in combinatie met een gp120-vaccinbooster. De fase IIb / III-studie, die sinds november 2016 aan de gang is, omvatte 5400 niet-geïnfecteerde mannen en vrouwen. De ALVAC wordt toegediend in een eerste intramusculaire injectie, gevolgd door een booster 12 maanden later. Resultaten worden verwacht in 2020.

HIV-genezingsonderzoek

Naast preventie blijven wetenschappers zowel functionele behandelingen als steriliserende behandelingen voor hiv onderzoeken.

• Een waarbij een behandeling, of waarschijnlijk een combinatie van behandelingen, het virus controleert in plaats van uitroeit.

• Een die alle virale deeltjes volledig vrijgeeft en doodt, een strategie die in de volksmond bekend staat als 'kick-kill'.

Beide behandelingen hebben een vergelijkbare benadering, omdat ze twee theoretische stappen omvatten:

1. Het opruimen van latente reservoirs waar HIV zich verbergt.
2. Het gebruik van een medicijn, vaccin of immunotherapeutisch middel om het volledig blootgestelde virus te bestrijden of te doden.

Hoewel we vooruitgang hebben geboekt bij het vaststellen welke tools nodig zijn om de genezingen te bereiken, zijn de tools zelf tekortgeschoten in onderzoek. Bijvoorbeeld, HDAC-remmers die worden gebruikt om kanker te behandelen, hebben bewezen effectief te zijn in het "schoppen" van HIV uit zijn reservoirs, maar zijn tot dusverre slechts in staat geweest om een ​​gedeeltelijke klaring te bereiken.

Om de medicijnen effectief te laten zijn, zouden de doseringen moeten worden verhoogd tot toxische niveaus. Maar zelfs dan is er geen garantie dat alle deeltjes zouden worden vrijgegeven.

Evenzo zijn we nog jaren verwijderd van de ontwikkeling van een farmaceutisch middel, vaccin of immunotherapeutisch middel (of combinatie van middelen) dat in staat is om HIV in al zijn vormen volledig te neutraliseren.

Nieuwere, innovatieve kandidaat-geneesmiddelen worden momenteel echter onderzocht, waaronder ABX464 (dat 25 tot 50 procent opruiming van hiv-reservoirs bereikte in menselijke proeven in een vroeg stadium) en het HIV Conserv-vaccin (een immuunstimulerend medicijn dat aantoonde dat het functioneel was). Hiv-controle).