PIK3CA-mutaties bij uitgezaaide borstkanker

PIK3CA-genmutaties zijn genetische veranderingen die bij sommige borstkankers (evenals andere kankers) worden aangetroffen en die de groei van de tumoren lijken te bevorderen. PIK3 (fosfoinositide 3-kinase), het eiwit dat door dit gen wordt geproduceerd, maakt deel uit van een signaalroute die uitgebreid is bestudeerd in de hoop de groei van uitgezaaide borstkanker een halt toe te roepen. PIK3CA-genmutaties komen veel voor bij borstkanker, komen voor bij ongeveer 30% tot 40% van de tumoren en worden meestal aangetroffen bij oestrogeenreceptor-positieve borstkanker.

De mutatie lijkt belangrijk te zijn bij de ontwikkeling van kanker, progressie en resistentie tegen sommige behandelingen, waaronder HER2-gerichte therapieën en chemotherapie bij mensen met HER2-positieve borstkanker. Hoewel men dacht dat de mutatie in het verleden verband hield met een slechtere prognose, kan dit duiden op een betere prognose bij hormoonreceptorpositieve borstkankers, in ieder geval in de eerste tien jaar na de diagnose.

In 2019 werd het medicijn Piqray (alpelisib) goedgekeurd voor postmenopauzale vrouwen en mannen met hormoonreceptorpositieve uitgezaaide borstkanker die positief test op een PIK3CA-mutatie. Bij gebruik in deze setting verdubbelde de combinatie van Piqray en Faslodex (fulvestrant) bijna de progressievrije overleving bij mensen die progressie hadden geboekt tijdens hormoontherapie.

PIK3-mutaties

Het begrijpen van de genetische veranderingen (genomische veranderingen) in kankercellen helpt onderzoekers niet alleen om beter te begrijpen hoe kankers kunnen groeien en verspreiden, maar kan ook doelen bieden voor medicijnen die de groei van tumoren kunnen beheersen.

Kankercellen ontstaan ​​wanneer een reeks mutaties of andere genetische veranderingen in een normale cel leiden tot een cel die ongecontroleerd groeit. Niet alle mutaties zijn belangrijk bij kanker.

PIK3-mutaties worden beschouwd als "aandrijfmutaties", in de zin dat de eiwitten die door de genetische verandering worden geproduceerdrijdende groei van de cel.

Genetische veranderingen in kankercellen kunnen een cel ook helpen de dood (apoptose) te omzeilen, zijn metabolisme veranderen en zijn vermogen om los te breken en naar andere delen van het lichaam te reizen verbeteren (metastaseren).

Voor degenen die bekend zijn met enkele van de signaalroutes die betrokken zijn bij kankergroei, bevindt PIK3CA zich in de P13K / AKT / mTOR-route, een route die betrokken is bij een aantal verschillende processen in celgroei.

Aandoeningen en kankers die verband houden met PIK3CA-mutaties

Met genetische tests nu beschikbaar om te zoeken naar eenaanlegaan kanker, sprekend over genmutaties die degroeikanker kan erg verwarrend zijn. Dit is gemakkelijker te begrijpen door deze mutaties op te splitsen in twee categorieën:

• Germline (erfelijke) mutaties: Germline-mutaties zijn genetische veranderingen die aanwezig zijn vanaf het moment van conceptie (erfelijk) en worden aangetroffen in elke cel in het lichaam. Deze mutaties kunnen het risico op kanker verhogen, maar zijn meestal niet gericht op de behandeling van kanker. BRCA-mutaties zijn een voorbeeld van kiembaanmutaties. De meeste kiembaanmutaties (zoals die in BRCA-genen) komen voor in tumoronderdrukkingsgenen, genen die coderen voor eiwitten die functioneren om beschadigd DNA te herstellen (bijvoorbeeld van milieutoxines) of cellen te elimineren die niet kunnen worden gerepareerd, zodat ze kunnen ' t ontwikkelen tot kankercellen.
• Somatische (verworven) mutaties: Mutaties zoals PIK3CA-mutaties worden beschouwd als somatische mutaties en worden verworven tijdens het proces waarbij een cel een kankercel wordt. Ze worden alleen aangetroffen in het weefsel of orgaan dat is aangetast door kanker en niet in andere cellen van het lichaam. Ze worden niet als erfelijk beschouwd en kunnen niet van een moeder of vader op een kind worden overgedragen. Als er medicijnen (gerichte therapieën) beschikbaar zijn die zich op deze mutaties richten, worden de mutaties "targetbare" (behandelbare) mutaties of genetische veranderingen genoemd.

Naast het spelen van een rol bij veel borstkankers, zijn PIK3CA-mutaties waargenomen bij een dozijn andere kankers, met name baarmoederkanker, blaaskanker, darmkanker en hoofd- en halskanker.

Wanneer somatische PIK3CA-mutaties optreden in de vroege ontwikkeling (embryonale ontwikkeling), kunnen ze leiden tot een aantal zeldzame aandoeningen die worden gekenmerkt door overgroei van weefsels. De timing van de mutatie is van invloed op het type overgroeistoornis; aandoeningen die licht of ernstig kunnen zijn en variëren van een vergrote vinger tot een vergroot been en een enorme vergroting van grote bloedvaten.

Verrassend genoeg is de incidentie van kanker bij mensen met deze overgroeistoornissen niet verhoogd. PIK3CA-mutaties zijn ook opgemerkt bij sommige goedaardige huidaandoeningen zoals seborrheische keratosen.

Geschiedenis

Het enzym dat wordt gecodeerd door het PIK3CA-gen, fosfoinositide 3-kinase (P13K), werd voor het eerst ontdekt als een signaaltransducer bij celgroei in 1988 en voor het eerst gevonden in vaste kankers in 2004. Sinds die tijd is hyperactivering van P13K / AKT-signalering bekend als een veelvoorkomende "drijvende kracht" genetische verandering bij een aantal kankers.

Hoewel een aantal verschillende medicijnen is bestudeerd die zich richten op P13K voor de behandeling van uitgezaaide borstkanker, bleek pas onlangs dat een medicijn dat gericht is op een specifieke subeenheid van dit enzym (de alfa-subeenheid) effectief bleek te zijn bij sommige mensen met uitgezaaide borstkanker. borstkanker maar met redelijke toxiciteit.

Het medicijn Piqray (alpelisib) werd in mei 2019 goedgekeurd voor postmenopauzale vrouwen en mannen met uitgezaaide borstkanker die is gevorderd met endocriene therapie.

De rol van PIK3CA-mutaties bij borstkanker

Bij het bespreken van PIK3CA-mutaties bij borstkanker is het belangrijk op te merken dat deze mutatie naast andere genetische veranderingen (zoals HER2) kan bestaan.

Enkele van de manieren waarop PIK3CA-mutaties een rol spelen bij borstkanker zijn:

• Ontwikkeling van borstkanker: PIK3CA-mutaties lijken een belangrijke rol te spelen bij oncogenese, of in de eerste plaats het proces van kankerontwikkeling. Dit wordt ondersteund door het feit dat er een hoge frequentie van PIK3CA-mutaties lijkt te zijn bij stadium 0 borstkanker of DCIS (ductaal carcinoom in situ).
• Ontwijken van celdood: er wordt aangenomen dat PIK3CA-mutaties verband houden met het vermogen van borstkankercel om geprogrammeerde celdood (apoptose) te omzeilen.
• Mogelijkheid om zich te verspreiden: PIK3CA-mutaties (de geproduceerde eiwitten) kunnen het vermogen van kankercellen om los te breken en naar andere regio's te migreren (metastase) vergroten.
• Behandelingsresistentie: PIK3CA-mutaties kunnen in verband worden gebracht met resistentie tegen hormonale behandelingen voor borstkanker (endocriene resistentie), resistentie tegen gerichte therapieën (met name HER2-gerichte therapieën) en resistentie tegen sommige chemotherapiemedicijnen.

Prevalentie en hotspots

De prevalentie van PIK3CA-mutaties bij borstkanker in het algemeen is in enkele onderzoeken geschat. In een studie uit 2018 werd de mutatie gedetecteerd in 34,1% tot 41,1% van de weefselbiopten en 27,5 tot 43,3 procent van de vloeibare biopten. De kans dat een individuele borsttumor een PIK3CA-mutatie draagt, varieert echter met de receptorstatus van kanker.

Ongeveer 80% van de mutaties komt voor in drie "hotspots" op het gen: H1047R, E545K en E542K.

Kenmerken bij borstkanker in een vroeg stadium

Er zijn enkele kenmerken geassocieerd met PIK3CA-mutaties bij borstkanker in een vroeg stadium, volgens een recensie uit 2018 gepubliceerd in deJournal of Clinical Oncology.

• Receptorstatus: PIK3CA-mutaties worden vaker gezien bij tumoren die oestrogeenreceptor-positief (ER +) zijn en minder vaak bij tumoren die HER2-positief (HER +) waren. In deze studie werden PIK3CA-mutaties gevonden in 37% van de ER + / HER2-tumoren, 22% van de HER2 + -tumoren en 18% van de ER- / HER2-tumoren.
• Leeftijd bij diagnose: De leeftijd van mensen met tumoren met een PIK3CA-mutatie is iets ouder (61 jaar versus 58,4 jaar).
• Tumorgraad: Borsttumoren met een PIK3CA-mutatie zijn over het algemeen minder agressief (hebben een lagere tumorgraad) dan die zonder de mutatie.
• Tumorgrootte: Tumoren met PIK3CA-mutaties worden meestal kleiner gediagnosticeerd dan die zonder de mutatie.
• Prognose: hoewel mensen met borstkanker met PIK3CA-mutaties betere ziektevrije overlevingspercentages bleken te hebben in de eerste jaren van follow-up, vooral tijdens de eerste vijf jaar na de diagnose, gold dit niet voor het totale overlevingspercentage. Met andere woorden, PIK3CA-mutaties lijken geassocieerd te zijn met een betere prognose vroeg na de diagnose (vooral in het kinasedomein H1047R), maar lijken, althans met de huidige beschikbare gegevens, geen significant effect te hebben op de langetermijnprognose. met borstkanker. Dit kan verband houden met het tijdstip van recidief en kan veranderen nu er medicatie beschikbaar is voor de behandeling van mensen met uitgezaaide borstkanker die positief is voor een PIK3CA-mutatie.
• Tijdstip van recidief (vroeg versus laat): PIK3CA-mutaties komen vaker voor bij mensen met oestrogeenreceptor-positieve borstkanker, en het is nu bekend dat laat recidief van borstkanker (soms zelfs enkele decennia later) vaker voorkomt in deze situatie. Recent bewijs suggereert dat hormoonpositieve borstkankers vijf tot tien jaar na de diagnose vaker terugkeren (terugkomen) dan in de eerste vijf jaar. Bij mensen met borsttumoren met PIK3CA-mutaties is de recidiefvrije overleving beter dan bij degenen zonder de mutatie in de periode van diagnose tot vijf jaar na diagnose, en iets beter in de periode van vijf jaar tot tien jaar na diagnose, maar de prognose na tien jaar blijft onaangetast.

Effect van PIK3CA-mutaties op behandelingen van borstkanker

PIK3CA-mutaties zijn in verband gebracht met zowel een betere als een slechtere respons op behandelingen van borstkanker, afhankelijk van de receptorstatus en het type behandeling dat wordt gebruikt.

HER2-positieve borstkanker

Een studie uit 2014 wees uit dat HER2-positieve borstkankers met een PIK3CA-mutatie (21,4% van de kankers in de studie) minder snel een volledige pathologische respons zouden bereiken bij behandeling met een combinatie van neoadjuvante chemotherapie (chemotherapie gegeven vóór de operatie) plus HER2-gerichte therapieën De chemotherapie was een combinatie van een taxaan zoals Taxol (paclitaxel) en een anthracycline zoals Adriamycine (doxorubicine).

Dit gold zelfs voor mensen die werden behandeld met twee HER2-gerichte therapiegeneesmiddelen, zowel Herceptin (trastuzumab) als Tykerb (lapatinib). Dat gezegd hebbende, waren de ziektevrije en algehele overleving vergelijkbaar bij zowel degenen met als zonder de mutatie.

Verschillende vervolgstudies hebben vergelijkbare resultaten opgeleverd, vooral bij mensen die zowel HER2-positieve als oestrogeenreceptor-positieve tumoren hadden.

Gemetastaseerde oestrogeenreceptor-positieve borstkanker

Een studie uit 2019 wees uit dat mensen met gemetastaseerde ER + borstkanker die tumoren hadden met een PIK3CA-mutatie in het H1047R-domein gevoeliger waren (beter reageerden) voor het medicijn Afinitor (everolimus). Afinitor is een medicijn dat is geclassificeerd als een mTOR-remmer .

Een behandeling die specifiek op de mutatie is gericht, is nu beschikbaar.

Testen

Testen op een PIK3CA-mutatie kan worden gedaan op een weefselmonster (van een biopsie) of een bloedmonster (vloeibare biopsie). Een vloeistofbiopsie is minder invasief, maar als de test negatief is, wordt een weefselbiopsie aanbevolen om de mutatie op te sporen.

Samen met de goedkeuring van Piqray voor mensen met uitgezaaide borstkanker (MBC) met PIK3CA-mutaties, werd een aanvullende diagnostische test Therascreen goedgekeurd. Naast het bepalen wie op Piqray kan reageren, kan testen helpen bij het voorspellen van de prognose van borstkanker in een vroeg stadium en het voorspellen van de respons op andere behandelingen.

Piqray (Alpelisib) voor MBC met PIK3CA-mutaties

Tot voor kort waren geneesmiddelen geëvalueerd voor de behandeling van uitgezaaide borstkanker die gericht was op P13K. Helaas beperkte de toxiciteit van deze therapieën (die gericht waren op alle subeenheden van het enzym) het voordeel.

Het medicijn Piqray (alpelisib) was de eerste P13K-remmer die in 2019 werd goedgekeurd voor borstkanker. In tegenstelling tot eerdere geneesmiddelen richt Piqray zich alleen op de α-subeenheid (een P13Kα-subeenheid-specifieke remmer), de enige subeenheid die gewoonlijk wordt geactiveerd.

In een fase 3 klinische studie (SOLAR-1) uit 2019, gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, verdubbelde de combinatie van Piqray en Faslodex (fulvestrant) bijna het progressievrije overlevingspercentage van mensen met uitgezaaide borstkanker die positief was voor PIK3CA-mutaties van 5,7 maanden tot 11,0 maanden.

Piqray is nu goedgekeurd voor postmenopauzale vrouwen en mannen met oestrogeenreceptor-positieve gemetastaseerde borstkanker die progressie hebben geboekt met endocriene (hormoon) therapie zoals tamoxifen of een aromataseremmer. De meest voorkomende bijwerkingen zijn onder meer een hoge bloedsuikerspiegel (hyperglykemie), huiduitslag en diarree.

Een woord van Verywell

Het bepalen van de mutaties die aanwezig zijn in een borsttumor die de groei stimuleren, kan helpen bij het voorspellen van het gedrag van deze kankers, de mogelijke respons op behandelingen en of mensen in aanmerking komen voor een geneesmiddel waarvan is vastgesteld dat het de progressievrije overleving bij uitgezaaide borstkanker verbetert. Hoewel er veel vooruitgang is geboekt bij de behandeling van borstkanker in een vroeg stadium, blijft uitgezaaide borstkanker een uitdaging om te behandelen, met een mediane overlevingskans van slechts drie jaar. Het zien van vooruitgang in de behandeling van kanker in een gevorderd stadium zoals deze is bemoedigend en nodig om de overlevingskansen te verbeteren.