Ondanks meer dan 35 jaar onderzoek moeten wetenschappers nog een remedie vinden voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv): het virus dat het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Antiretrovirale therapie (ART) is een belangrijke doorbraak geweest die het virus helpt onderdrukken, maar het is geen genezing. En hoewel er een paar goed gepubliceerde gevallen zijn geweest waarin hiv zou zijn genezen - waaronder die van Timothy Brown, ook bekend als de Berlijnse patiënt - moet er nog een aanpak zijn die hiv op een consistente en veilige individuele basis kan uitroeien. , laat staan op wereldschaal. Toch wordt er vooruitgang geboekt.
TEK-AFBEELDING / WETENSCHAPFOTOBIBLIOTHEEK / Getty-afbeeldingen
Uitdagingen
Er zijn verschillende redenen waarom het vinden van een remedie voor hiv / aids zo'n lange weg van uitdaging na uitdaging is. HIV is zo'n complex, veelzijdig, steeds veranderend virus dat het moeilijk is om het bij te houden.
Enkele van de huidige algemene uitdagingen waarmee hiv-onderzoek wordt geconfronteerd, zijn:
- Het bereiken van populaties die het grootste risico lopen op HIV-infectie en -overdracht
- Ervoor zorgen dat onderzoek plaatsvindt met de volledig geïnformeerde toestemming van de deelnemers, wat betekent dat ze zowel de risico's als de voordelen van het onderzoek volledig begrijpen
- Veilige en effectieve HIV-vaccinkandidaten ontwikkelen om te testen via klinische onderzoeken met zowel menselijke als niet-menselijke primaten
- Een beter begrip krijgen van de immuunresponsmechanismen bij mensen
- Bij onderzoek rekening houden met hiv-comorbiditeit, zodat zoveel mogelijk mensen van elke mogelijke genezing kunnen profiteren
- Steeds meer aandacht voor de studie van remissie die wordt waargenomen bij zeldzame patiënten die met hun behandeling zijn gestopt
- Precies definiëren wat wordt bedoeld met een "genezing" voor hiv
- Het stigma rond hiv verminderen, met als doel de impact ervan op deelname aan hiv-onderzoek te minimaliseren
- Een beter begrip krijgen van hoe hiv-co-infecties effectief kunnen worden behandeld en hoe mislukte behandelingen kunnen worden beheerd
Transmissievermindering
Hoewel het niet per se een ‘genezing’ is, is de ‘behandeling als preventie’ (TasP) -strategie - waarbij dagelijks hiv-medicatie wordt ingenomen - zeer effectief in het verminderen van de overdracht van mensen die al hiv-positief zijn.
Bovendien werd in 2020 aangekondigd dat de levensverwachting van mensen met hiv in de Verenigde Staten dezelfde was als die van degenen die nog nooit met het virus waren besmet, hoewel ze veel minder jaren van goede gezondheid genoten.
Idealiter is de volgende stap de ontwikkeling van een veilig en effectief hiv-vaccin, maar er zijn momenteel enkele uitdagingen die de voortgang van het onderzoek in de weg staan.
Genetische variabiliteit
Een van de belangrijkste obstakels voor het creëren van een breed effectief hiv-vaccin is de genetische diversiteit en variabiliteit van het virus zelf.
De uitdaging van de replicatiecyclus
In plaats van zich te kunnen concentreren op één enkele HIV-stam, moeten onderzoekers er rekening mee houden dat het zo snel repliceert, wat mutaties en nieuwe stammen kan veroorzaken. De replicatiecyclus van hiv duurt iets meer dan 24 uur.
En hoewel het replicatieproces snel is, is het niet de meest nauwkeurige: het produceert elke keer veel gemuteerde kopieën, die vervolgens worden gecombineerd om nieuwe stammen te vormen terwijl het virus wordt overgedragen tussen verschillende mensen.
In HIV-1 (een enkele HIV-stam) zijn er bijvoorbeeld 13 verschillende subtypen en subtypes die geografisch met elkaar verbonden zijn, met 15% tot 20% variatie binnen subtypen en variaties tot 35% tussen subtypes.
Dit is niet alleen een uitdaging bij het maken van een vaccin, maar ook omdat sommige van de gemuteerde stammen resistent zijn tegen ART, wat betekent dat sommige mensen agressievere mutaties van het virus hebben.
Latente reservoirs
Naast de constant evoluerende en muterende stammen van HIV, is een andere uitdaging bij het ontwikkelen van een vaccin de zogenaamde latente reservoirs. Deze worden vastgesteld tijdens het vroegste stadium van een HIV-infectie en kunnen het virus effectief “verbergen” voor immuundetectie, evenals de effecten van ART.
Dit betekent dat als de behandeling ooit wordt stopgezet, een latent geïnfecteerde cel kan worden gereactiveerd, waardoor de cel weer HIV gaat produceren.
Hoewel ART de hiv-niveaus kan onderdrukken, kan het geen latente hiv-reservoirs elimineren - wat betekent dat ART de hiv-infectie niet kan genezen.
Immuunuitputting
Er is ook de uitdaging van de immuunuitputting die gepaard gaat met een langdurige hiv-infectie. Dit is het geleidelijke verlies van het vermogen van het immuunsysteem om het virus te herkennen en een passend antwoord te geven.
Elk type hiv-vaccin, aids-genezing of andere behandeling moet worden ontwikkeld waarbij rekening wordt gehouden met uitputting van het immuunsysteem, en manieren moet worden gevonden om de afnemende mogelijkheden van het immuunsysteem van een persoon in de loop van de tijd aan te pakken en te compenseren.
Vroege vooruitgang
Hoewel de vooruitgang die is geboekt bij het genezen van hiv traag is, is er onderweg nog steeds een sprankje hoop, wat erop wijst dat wetenschappers mogelijk dichter bij een algemeen effectieve behandeling komen.
De Berlijnse patiënt
Misschien wel het bekendste geval tot nu toe is Timothy Brown, ook wel bekend als "de Berlijnse patiënt", die wordt beschouwd als de eerste persoon die "functioneel genezen" is van hiv.
Ondanks zijn bijnaam werd Brown geboren in de Verenigde Staten, maar in 1995 werd tijdens zijn studie in Duitsland de diagnose HIV gesteld. Tien jaar later werd bij hem de diagnose acute myeloïde leukemie (AML) gesteld en had hij een stamceltransplantatie nodig om enige kans te hebben de kanker te overleven.
Toen artsen ontdekten dat Brown matchte met 267 donoren (veel mensen vinden geen enkele match), besloten ze er een te gebruiken met een mutatie genaamd CCR5-delta 32, waarvan wordt aangenomen dat deze hiv-immuniteit kan induceren.
Drie maanden na zijn transplantatie in februari 2007 werd er geen HIV meer gedetecteerd in het bloed van Brown. En hoewel hij complicaties met leukemie bleef krijgen - en aanvullende stamceltransplantaties nodig had - kwam Browns hiv-infectie niet terug. Dat bleef zo tot aan zijn dood in 2020 aan leukemie.
Artsen van het Brigham and Women's Hospital in Boston probeerden tussen 2008 en 2012 een vergelijkbare stamceltransplantatietechniek toe te passen bij twee patiënten, maar zonder gebruik te maken van donoren met de delta 32-mutatie. Hoewel de patiënten aanvankelijk 10 en 13 maanden niet-detecteerbare niveaus van hiv hadden, ondergingen ze allebei een virale rebound.
De Londense patiënt
Een studie uit 2019 werd gepubliceerd met details over een tweede persoon - Adam Castillejo, dit keer bekend als "de Londense patiënt" - die ook functioneel genezen lijkt te zijn van hiv.
Zijn situatie was vergelijkbaar met die van Brown omdat hij kanker had, chemotherapie kreeg om zijn immuunsysteem uit te roeien en vervolgens een stamceltransplantatie had ondergaan met donorcellen met een genetische mutatie die tot hiv-immuniteit leidt.
Tot dusver is er klinisch bewijs dat Castillejo al 30 maanden in remissie is van hiv-1 zonder detecteerbaar replicatie-competent virus, hoewel het onduidelijk is of het zal doorgaan.
En hoewel het gebruik van een stamceltransplantatie om HIV-immuniteit te produceren succesvol kan zijn geweest voor Brown en Castillejo, is het niet iets dat in zijn huidige vorm binnenkort in de reguliere klinische praktijk zal worden gebruikt.
Dit uit meerdere stappen bestaande proces is niet alleen duur, het brengt ook te veel potentiële risico's en nadelen voor de patiënt met zich mee.
Omdat Brown en Castillejo allebei kanker hadden en toch een stamceltransplantatie nodig hadden, was het logisch om een donor met de delta 32-mutatie te vinden. Het is echter geen haalbare optie voor iemand zonder kanker om deze specifieke behandeling te ondergaan.
Ondanks de praktische beperkingen van de behandeling, boden deze gevallen wetenschappers inzichten die op significante manieren hebben geleid tot geavanceerd onderzoek naar hiv-genezing.
Stamcel-gebaseerde gentherapie
Een type behandeling dat aanvankelijk potentieel laat zien, is gentherapie op basis van stamcellen - een benadering die grotendeels is gebaseerd op de zaak van Brown.
Het doel is om een persoon met het immuunsysteem van HIV te reconstrueren door genetisch gemanipuleerde hematopoëtische stamcellen te transplanteren met anti-HIV-genen, die niet alleen zichzelf kunnen vernieuwen, maar ze kunnen zich ook vermenigvuldigen en differentiëren tot volwassen immuuncellen.
Er is enig succes geboekt met onderzoek naar gentherapie op basis van vroege stamcellen.
Een studie uit 2018 met hiv-geïnfecteerde varkensstaartapen wees uit dat een transplantatie van gen-bewerkte stamcellen in staat was om de omvang van hun slapende "virale reservoirs" aanzienlijk te verkleinen, die zouden kunnen reactiveren om extra exemplaren van het virus te produceren.
Sindsdien is er extra vooruitgang geboekt met primaten. Volgens een onderzoek uit 2021 bepaalden onderzoekers een formule die de ideale dosis stamcellen zou voorspellen die nodig zijn om hiv te genezen.
Nog werk aan de winkel
Hoewel de aanpak veelbelovend is gebleken bij primaten, is deze op geen enkele manier repliceerbaar op wereldschaal.
Nu is het doel om de effecten van de stamceltransplantaties van Brown en Castillejo bij andere mensen te repliceren, maar zonder de toxiciteit van het ondergaan van chemotherapie.
Algemeen neutraliserende antilichamen
Enkele van de meest veelbelovende vaccins tot nu toe hebben betrekking op breed neutraliserende antilichamen (bNAbs), een zeldzaam type antilichaam dat zich op de meeste hiv-varianten kan richten.
BNAb's werden voor het eerst ontdekt bij verschillende hiv-elite-controllers - mensen die het vermogen lijken te hebben om virale replicatie te onderdrukken zonder ART en geen bewijs van ziekteprogressie vertonen. Sommige van deze gespecialiseerde antilichamen, zoals VRC01, kunnen meer dan 95% van de hiv-varianten neutraliseren.
Momenteel proberen vaccinonderzoekers de productie van bNAbs te stimuleren.
Een onderzoek uit 2019 met apen is veelbelovend. Na een enkele injectie van een HIV-vaccin te hebben gekregen, ontwikkelden zes van de 12 apen in de proef antilichamen die de infectie aanzienlijk vertraagden en in twee gevallen zelfs voorkwamen.
bNAbs die belofte tonen
Deze benadering bevindt zich nog in de vroege stadia van menselijke proeven, hoewel in maart 2020 werd aangekondigd dat wetenschappers voor het eerst een vaccin konden bedenken dat menselijke cellen ertoe aanzette om bNAb's aan te maken.
Dit is een opmerkelijke ontwikkeling na jaren van eerdere studies, die tot nu toe werden belemmerd door het ontbreken van een robuuste of specifieke bNAb-respons.
Omkering van de latentie
Totdat wetenschappers in staat zijn om latente hiv-reservoirs te 'leegmaken', is het onwaarschijnlijk dat een vaccin of therapeutische benadering het virus volledig zal uitroeien.
Sommige middelen, waaronder HDAC-remmers die worden gebruikt bij kankertherapie, zijn veelbelovend gebleken, maar zijn nog niet in staat geweest om hoge niveaus van klaring te bereiken zonder het risico van toxiciteit te lopen. Bovendien weten wetenschappers nog steeds niet hoe groot deze reservoirs eigenlijk zijn.
Toch wordt gehoopt dat de combinatie van een latentie-omkeermiddel met een vaccin (of andere steriliserende middelen) kan slagen met een genezende, experimentele strategie die bekend staat als 'kick-and-kill' (ook bekend als 'shock-and-kill'). dat wordt momenteel onderzocht.
Kick-and-Kill-strategie
Het is een proces in twee stappen:
- Ten eerste worden geneesmiddelen die latentie-omkerende middelen worden genoemd, gebruikt om latente hiv-schuilplaatsen in immuuncellen te reactiveren (het "kick" of "shock" -gedeelte).
- Als de immuuncellen eenmaal gereactiveerd zijn, kan het immuunsysteem van het lichaam - of anti-hiv-medicijnen - de gereactiveerde cellen aanvallen en doden.
Helaas zijn latentie-omkerende middelen alleen niet in staat om de grootte van de virale reservoirs te verkleinen.
Een andere strategie voor het omkeren van latentie kan betrekking hebben op PD-1-remmers zoals Keytruda (pembrolizumab) die veelbelovend zijn gebleken bij het opruimen van virale reservoirs terwijl ze mogelijk immuunuitputting omkeren.
PD-1 fungeert als een immuuncontrolepunt en wordt bij voorkeur tot expressie gebracht op het oppervlak van persistent geïnfecteerde cellen. Maar op dit moment is het nog steeds onduidelijk of PD-1 een functionele rol speelt bij de latentie van hiv en de persistentie van het reservoir.
Een woord van Verywell
Terwijl er vooruitgang wordt geboekt bij het bereiken van een genezing van hiv, is het te vroeg om te zeggen wanneer er een doorbraak kan plaatsvinden.
Gelukkig hebben wetenschappers grote vooruitgang geboekt bij de preventie van hiv, vooral door profylaxe vóór blootstelling (of PrEP). Het idee achter PrEP is om mensen met een hoog risico op hiv, maar niet besmet zijn, de kans te geven dat te voorkomen door één keer per dag een pil te slikken. Bij correct en consequent gebruik vermindert PrEP het risico op hiv door seks met ongeveer 99% en op het injecteren van medicijnen met 74%.
Maar totdat er een remedie is gevonden, is antiretrovirale therapie het beste resultaat voor mensen met hiv, die het risico op hiv-gerelateerde ziekte kan verminderen en de levensverwachting - voor mensen in de Verenigde Staten - op dezelfde lengte kan houden als voor mensen die dat niet doen. hiv hebben.
.jpg)
-symptoms-and-treatment.jpg)
